Physiologically based pharmacokinetic modeling of CYP3A4, CYP1A2 and transporter substrates, inhibitors and inducers for the prediction of drug-drug interactions

Abstract

Adverse drug reactions, often caused by drug-drug interactions (DDIs), are a tremendous risk for multimorbid patients requiring polypharmacy. As a result, potential DDIs are an important area of investigation during drug development. New techniques, such as physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling, are being applied and are recommended by both, the European Medicines Agency and the U.S. Food and Drug Administration. Consequently, there is a strong interest in the development of models for index substrates, inhibitors and inducers of important cytochrome P450 (CYP) enzymes and transporters involved in the absorption, distribution, metabolism and excretion of drugs. In this thesis, whole-body PBPK models of index drugs were developed: midazolam, alfentanil (CYP3A4 substrates), theophylline (CYP1A2 substrate), digoxin (P-glycoprotein (Pgp) substrate), furosemide (organic anion transporter (OAT) substrate), clarithromycin, itraconazole (CYP3A4 and Pgp inhibitors), fluvoxamine (CYP1A2 inhibitor), probenecid (OAT inhibitor) and rifampicin (CYP3A4 and Pgp inducer). Two DDI networks were established, covering a total of 14 unique DDI combinations. All models are published open-source and accompanied by transparent documentation. In combination with previously developed models and models currently under development, they allow the prediction of highly complex and realistic scenarios and can provide dose recommendations for clinical drug interaction studies.

Multimorbide Patienten benötigen häufig Therapien mit mehreren Arzneimitteln und sind somit besonders anfällig für das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die häufig durch Arzneimittelwechselwirkungen verursacht werden. Potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen sind daher wichtiger Untersuchungsgegenstand während der Arzneimittelentwicklung. Neue Techniken, wie die Physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK) Modellierung werden dabei eingesetzt und von den Arzneimittelzulassungsbehörden empfohlen. Folglich besteht ein starkes Interesse an der Entwicklung von PBPK Modellen von Indexsubstraten, -inhibitoren und -induktoren wichtiger Cytochrom P450 (CYP) Enzyme und Transporter, die an der Absorption, Verteilung, Metabolisierung und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligt sind. In dieser Arbeit wurden PBPK Modelle für Midazolam, Alfentanil (CYP3A4 Substrate), Theophyllin (CYP1A2 Substrat), Digoxin (P-Glykoprotein (Pgp) Substrat), Furosemid (Organo-Anion-Transporter (OAT) Substrat), Clarithromycin, Itraconazol (CYP3A4 und Pgp Inhibitoren), Fluvoxamin (CYP1A2 Inhibitor), Probenecid (OAT Inhibitor) und Rifampicin (CYP3A4 und Pgp Induktor) entwickelt und evaluiert, zwei Interaktionsnetzwerke erstellt und 14 verschiedene Arzneimittelinteraktionen vorhergesagt. Zusammen mit anderen bereits entwickelten Modellen bieten sie die Möglichkeit, sehr komplexe und realitätsnahe Szenarien vorherzusagen und können die Dosisfindung für klinische Interaktionsstudien unterstützen.