Regulation of kinesin- and dynein-based intracellular transport : a stochastic modeling approach

Abstract

Intracellular transport is crucial for the functioning of living cells. Intracellular cargo is transported in a complex manner. For intracellular cargos to reach their destination in time, transport needs to be highly regulated. The regulation of microtubule-based transport by the opposing motors kinesin and dynein is poorly understood. In this thesis, stochastic simulations are used to study the regulation by number and type of motors, ATP concentration, roadblocks, the microtubule-associated protein tau and the cargo surface, which determines how the motors are coupled. Here it is found that the relative number of kinesin and dynein motors determine the net transport direction and the way motors are coupled the transport mode: unidirectional or bidirectional. Moreover, a mechanical dynein activation is found to influence the transport mode of dynein-driven transport. ATP concentration and single roadblocks had no effect on the transport direction of unidirectionally transported cargo, but might influence the transport of bidirectionally transported cargo. Furthermore, simulations hypothesize that tau island formation depends on the MT track identifying the MT track as an additional regulation factor. In conclusion, transport regulation is different for different transport modes.

Intrazellulärer Transport ist von entscheidender Bedeutung für die Funktionsfähigkeit von lebenden Zellen. Intrazellulärer Cargo Transport ist sehr komplex. Damit der Cargo seinen Bestimmungsort zur rechten Zeit erreicht, muss der Transport hochgradig reguliert werden. Die Regulierung des Transports entlang von Mikrotubuli durch die gegenläufigen Motoren, Kinesin und Dynein, wirft noch einige Fragen auf. In dieser Arbeit werden stochastische Simulationen verwendet, um die Regulierung durch Motorkonfiguration, ATP- Konzentration, Hindernisse entlang der Mikrotubuli, Mikrotubuli assoziierte Tau Proteine und Cargo-Oberfläche zu untersuchen. Es stellte sich heraus, dass die Motorkonfiguration die Netto-Transportrichtung bestimmt und die Cargo-Oberfläche, welche die Art der Motor-Kopplung vorgibt, den Transportmodus: unidirektional oder bidirektional. Eine mechanische Dynein-Aktivierung, des Weiteren, beeinflusst den Modus von Dynein-getriebenem Transport. Die ATP-Konzentration und Hindernisse beeinflussen die Transportrichtung von unidirektional transportiertem Cargo nicht, eventuell aber den Transport von bidirektional transportiertem Cargo. Weitere Simulationen lassen eine Abhängigkeit der Bildung von Tau-Inseln von der Mikrotubuli-Oberfläche vermuten. Kurz, die Regulierung des Transports ist für verschiedene Transportarten unterschiedlich.