Impact of drug-gene-disease interactions and diurnal variation on exogenous and endogenous renal transporter substrates : a physiologically based pharmacokinetic modeling approach

Abstract

Adverse drug reactions depict one of the leading causes of death in developed countries and can often be attributed to drug-drug, drug-gene and drug-disease interactions. However, due to the very large number of combinations and ethical concerns, coverage of all real-world scenarios in clinical studies is infeasible and therefore, treatment guidelines cannot reflect all patients. Especially regarding the involvement of renal membrane transporters in drug pharmacokinetics and related efficacy and safety, knowledge gaps exist. Whole-body physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are valuable tools to tackle the problem of studying complex drug-gene-disease interaction scenarios and to provide personalized treatment options. In this thesis, comprehensive PBPK models of the renal transporter inhibitors trimethoprim, pyrimethamine and cimetidine as well as of the clinical substrate metformin and the endogenous substrates creatinine and N1-methylnicotinamide have been built and thoroughly evaluated. Models have been successfully applied to describe and predict the effect of drug-gene-disease interactions and diurnal variation on (pharmaco-)kinetics of the exogenous and endogenous renal transporter substrates within an interaction network, also including hypothesis generation and testing. The newly developed models can support future investigations during drug development or calculation of dose adaptations, to facilitate an effective and safe pharmacotherapy for patients.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen gehören zu den häufigsten Todesursachen in Industriestaaten und lassen sich oft auf unterschiedliche Arzneimittelinteraktionen zurückzuführen. Aufgrund der großen Vielfalt denkbarer Interaktionsszenarien sowie ethischer Bedenken ist es nicht möglich, alle möglichen Fälle in klinischen Studien abzudecken. Therapieleitlinien können daher nicht alle Patienten berücksichtigen. Ein aktuelles Forschungsthema ist die Untersuchung des Einflusses von renalen Membrantransportern auf die Pharmakologie und damit verbundene Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneistoffen. Physiologie-basierte Pharmakokinetik Modellierung ist hier ein wertvolles Instrument, um komplexe Arzneimittelinteraktionen abzubilden und personalisierte Therapieoptionen zu ermöglichen. In dieser Arbeit wurden, mit Fokus auf Nierentransporter, umfassende Physiologie-basierte Pharmakokinetik Modelle der Arzneistoffe Trimethoprim, Pyrimethamin, Cimetidin (jeweils Hemmstoffe) und Metformin (Substrat) sowie der endogenen Substrate Kreatinin und N1-Methylnicotinamid entwickelt. Mit Hilfe dieser Modelle konnten Effekte von komplexen Interaktionen als auch von zirkadianer Rhythmik auf die (Pharmako-)Kinetik der exogenen und endogenen Substrate beschrieben und vorhergesagt werden. Die neuen Modelle können zukünftig zur Unterstützung in der Arzneimittelentwicklung sowie zur Berechnung von Dosisanpassungen herangezogen werden, um zu einer wirksamen und sicheren Therapie beizutragen.