Metaanalyse zur genetischen Prädisposition bei Harnblasenkarzinomen anhand von Polymorphismen

Abstract

Das Harnblasenkarzinom ist eine maligne Tumorerkrankung, die in den meisten Fällen von den Urothelzellen der Harnblase ausgeht. Männer sind von dieser Krebsart häufiger betroffen als Frauen. In Deutschland ist es die vierthäufigste Tumorlokalisation beim Mann und auf Platz 14 in der Krebsstatistik der Frau. Das relative 5-Jahres-Überleben beträgt bei Männern 77 % und bei Frauen 72 % (2013). Das Urothelkarzinom ist eine Erkrankung mit multifaktorieller Genese. Der Hauptrisikofaktor für Blasenkrebs ist Tabakkonsum mit einem signifikanten Einfluss auf Entstehung, Progression und Mortalität. Etwa 50–65 % der männlichen und 20–30 % der weiblichen Fälle sind auf Tabakkonsum zurückzuführen. Einen weiteren Risikofaktor stellt die Exposition gegenüber aromatischen Aminen und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen dar, die zwischen 7,1 % und 20 % der Erkrankungsfälle bedingen. Außerdem werden etwa 31 % der Blasentumoren durch genetische Risikofaktoren erklärt. In zahlreichen Studien wurde der Einfluss von Einzelnukleotid-Polymorphismen auf das Erkrankungsrisiko für das Harnblasenkarzinom untersucht. Dabei kam es teils zu widersprüchlichen Ergebnissen. Im Rahmen dieser Dissertation wurde daher eine qualitative Auswertung aller bis zum 07.04.2020 auf PubMed veröffentlichten Fall-Kontroll-Studien durchgeführt. Anschließend wurden die Arbeiten zu XRCC1 Arg399Gln (rs25487), ERCC2/XPD Lys751Gln (rs13181), TP53 Arg72Pro (rs1042522), XRCC1 Arg194Trp (rs1799782), XRCC3 Thr241Met (rs861539) und GSTP1 Ile105Val (rs1695) näher beleuchtet und deren Ergebnisse quantitativ in einer Metaanalyse zusammengefasst. Zusätzlich wurden Subgruppenanalysen nach Ethnie und Art der Kontrollpopulation durchgeführt, um die Vergleichbarkeit der Studien zu steigern. Es wurde jeweils die Odds Ratio und das 95 %-Konfidenzintervall berechnet. Für GSTP1 Ile105Val wurde im rezessiven Modell eine Odds Ratio von 1,340 mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 1,038–1,730 berechnet. Weiterhin konnte in den Sensitivitätsanalysen und verschiedenen Subgruppen bei den Polymorphismen XRCC1 Arg399Gln, TP53 Arg72Pro und XRCC1 Arg194Trp teilweise statistische Signifikanz erreicht werden. Jedoch besteht diese Signifikanz nur für einzelne Ethnien oder Studiendesigns und lässt keine generelle Aussage über die genetische Prädisposition zu. Für ERCC2/XPD Lys751Gln und XRCC3 Thr241Met zeigte sich in keinem der berechneten Modelle ein statistisch signifikantes Ergebnis. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Träger des GGGenotyps (Val105) ein erhöhtes Risiko besitzen, an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken. Die Ergebnisse verdeutlichen die komplexe Ätiologie des Harnblasenkarzinoms als multifaktorielle Erkrankung im Hinblick auf dessen genetische Prädisposition und Interaktion mit zahlreichen Umweltfaktoren.

Bladder cancer is a malignant tumour disease, which primarily originates from the urothelial cells of the bladder. Men are more frequently affected by this type of cancer than women, but the latter have a worse prognosis. In Germany it is the fourth most common tumour location in men and 14th in the cancer statistics for women. The relative 5-year survival rate is 77 % for men and 72 % for women (2013). Urinary bladder cancer is a disease with a multifactorial genesis. Tobacco consumption is the main risk factor for bladder cancer with a significant impact on its development, progression and mortality. About 50–65 % of male and 20–30 % of female cases are caused by smoking. The exposition to aromatic amines and polycyclic aromatic hydrocarbons represents another risk factor, which causes between 7,1 % and 20 % of cases. Furthermore, approximately 31 % of bladder tumours are explained by genetic risk factors. Numerous studies have investigated the influence of different single nucleotide polymorphisms on bladder cancer risk, with sometimes contradicting results. Therefore, a qualitative analysis of all case-control studies published on PubMed until the 7th of April 2020 was conducted in the context of this thesis. Subsequently, the publications concerning XRCC1 Arg399Gln (rs25487), ERCC2/XPD Lys751Gln (rs13181), TP53 Arg72Pro (rs1042522), XRCC1 Arg194Trp (rs1799782), XRCC3 Thr241Met (rs861539) and GSTP1 Ile105Val (rs1695) were further examined and quantitatively summarized in a meta-analysis. Additionally, subgroup analysis by ethnicity and source of controls were performed, to enhance the comparability of the studies. In each case, the odds ratio and the 95 %-confidence interval were calculated. For GSTP1 Ile105Val an odds ratio of 1,340 with a 95 %-confidence interval from 1,038 to 1,730 was calculated in the recessive model. Furthermore, statistical significance was partially achieved in the sensitivity analyses and various subgroups for the polymorphisms XRCC1 Arg399Gln, TP53 Arg72Pro and XRCC1 Arg194Trp. However, this significance only consists in several ethnicities or study designs and does not allow a general statement about genetic predisposition. No significant results were found in any of the calculated models for ERCC2/XPD Lys751Gln and XRCC3 Thr241Met. The findings indicate that carriers of the GG genotype (Val105) have an increased risk of developing bladder cancer. The results illustrate the complex etiology of bladder cancer as a multifactorial disease in terms of its genetic predisposition and interaction with numerous environmental factors.