Die Rolle des NLRP3-Inflammasoms und IL-1ß bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Abstract

Die chronische Nierenerkrankung (CKD) hat sich innerhalb der letzten Jahrzehnte zu einer weltweiten Gesundheitsproblematik entwickelt. Sie geht mit einer hohen Morbidität und Mortalität einher. Dadurch werden hohe Therapiekosten verursacht. Kardiovaskuläre Erkrankungen zählen, unter anderem, zu den wichtigsten Komorbiditäten. Eine, durch das angeborene Immunsystem vermittelte, sterile Entzündung spielt bei Entstehung und Progression der CKD und deren Komorbiditäten eine entscheidende Rolle. Im Rahmen der Manifestation und Aufrechterhaltung der Entzündungsreaktion nehmen das NLRP3- Inflammasom und die Interleukine der IL-1-Super-Familie, insbesondere IL-1ß eine zentrale Rolle ein. Ziel dieser Arbeit war es die Aktivität des NLRP3-Inflammasoms bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz zu untersuchen. Hierzu wurden Monozyten von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und von gesunden Probanden isoliert. In diesen Zellen wurde sowohl die Expression der Inflammasom-Komponenten als auch die Freisetzung von IL-1ß nach Stimulation als Maß für die Inflammasom-Aktivität quantifiziert. Die Ergebnisse belegen, dass die Komponenten des NLRP3-Inflammasoms ASC, NLRP3 und IL-1B in Monozyten von Patienten mit chronischer Nierenkrankheit im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant stärker exprimiert werden. Zusätzlich konnte nachgewiesen werden, dass Monozyten von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant mehr IL-1ß nach Stimulation mit bekannten NLRP3-Aktivatoren sezernieren. Diese Ergebnisse zeigen, dass das NLRP3-Inflammasom bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung stärker aktiviert ist und deuten auf eine wichtige pathophysiologische Rolle des NLRP3-Inflammasoms bei der CKD-assoziierten sterilen Inflammation hin. Ebenfalls legen sie nahe, dass eine therapeutische Modulation des NLRP3-Inflammasoms ein potenzielles therapeutisches Target darstellen könnte.

Chronic kidney disease (CKD) has developed into a global public health problem. It is associated with high morbidity and mortality and causes high therapy costs. Cardiovascular diseases are among the most important comorbidities. Sterile inflammation mediated by the innate immune system plays a crucial role in the development and progression of CKD and its comorbidities. The NLRP3-inflammasome and interleukins of the IL-1 super family, in particular IL-1ß, play a central role in the manifestation and maintenance of the inflammatory reaction. The aim of this work was to investigate the activity of the NLRP3-Inflammasome in patients with CKD. For this purpose, monocytes from patients with CKD and healthy volunteers were isolated and both the expression of the inflammasome components and the release of IL1ß after stimulation were quantified as a measure of the inflammasome activity. The results show that the expression of the components of the NLRP3 inflammasome ASC, IL1B and NLRP3 are higher in monocytes from patients with CKD as compared to healthy volunteers. In addition, it was demonstrated that monocytes from patients with chronic kidney disease secrete significantly more IL-1ß upon stimulation with known NLRP3 activators compared to monocytes from healthy volunteers. These results, that the NLRP3 inflammasome is more activated in patients with CKD, suggest an important pathophysiological role of the NLRP3 inflammasome in CKD-associated sterile inflammation and highlight modulation of the NLRP3 inflammasome as a potential therapeutic target.