Exploring cell type diversity by comprehensive epigenome and transcriptome analysis

Abstract

The mammalian organism comprises hundreds of different, and highly specialized cell types. They share identical DNA sequences and yet differ in their phenotypes and functionalities. This cellular diversity is governed by regulatory mechanisms and is imprinted in the epigenome of each cell. This work focused on the epigenomic profiles of astroglia subpopulations from adult murine brain, as well as the methylomes of a multitude of B-cell subpopulations and integrated gene expression profiles to unravel regulatory mechanisms in the establishment of cell diversity. The comprehensive analysis of transcriptomes, methylomes and open chromatin sites of astroglia populations from the cortex and the cerebellum revealed shared epigenetic programs but also highlighted strong differences in chromatin organization and local epigenetic signatures connected to specific regionally expressed transcription factor networks. The molecular characterization of Lag3-expressing and Lag3-non-expressing plasma cells confirmed the immuno-regulatory function of Lag3-expressing plasma cells and outlined unique transcriptional and epigenetic signatures. Moreover, DNA methylation signatures shed light on the cell ontogeny of Lag3-expressing plasma cells. In summary, this work showcases approaches for the characterization and interpretation of epigenetic signatures to enhance our understanding of epigenetic gene regulation.

Ein Säugetierorganismus besteht aus hunderten von unterschiedlichen und hochspezialisierten Zelltypen. Diese besitzen dieselbe DNA Sequenz, unterscheiden sich jedoch in ihrem Phänotyp und in ihrer Funktionalität. Diese zelluläre Diversität wird durch regulatorische Mechanismen bestimmt und ist im Epigenom jeder Zelle eingeprägt. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit epigenomischen Profilen von astroglialen Subpopulationen aus dem adulten Mausgehirn, sowie einer Vielzahl von B-Zell Subpopulationen zusammen mit den jeweiligen Genexpressionsprofilen. Die umfassende Analyse der Transkriptome, Methylome und offenen Chromatinstellen von astroglialen Zellen aus der Großhirnrinde und dem Kleinhirn enthüllte gemeinsame epigenetische Programme aber auch Unterschiede in der Chromatinorganisation und lokalen epigenetischen Signaturen, die mit Regionen-spezifischen Transkriptionsfaktor Netzwerken verbunden waren. Lag3-exprimierende und Lag3-nicht-exprimierende Plasmazellen wurden auf molekularer Ebene charakterisiert. Dies bestätigte zum einen die immuno-regulatorische Funktion der Lag3-exprimierenden Plasmazellen und enthüllte deren einzigartige Signaturen. Des Weiteren beleuchten die DNA-Methylierungsprofile die Zellontogenese der Lag3-exprimierenden Plasmazellen. Zusammengefasst demonstriert diese Arbeit Möglichkeiten und Herangehensweisen zur Charakterisierung und Interpretierung von epigenetischen Profilen, um unser Verständnis der epigenetischen Genregulierung zu erweitern.