Evolution of novel antibiotic Scaffolds targeting the nucleic acid machineries RNA polymerase, DNA gyrase, and topoisomerase IV

Abstract

The magic bullets for treating bacterial infection are getting less potent in face of the growing resistance. This warning situation urges for rapid development of new antibacterial weapons effective against resistant pathogens. In this thesis, novel antibiotic scaffolds with low resistance frequency were developed by two strategies. First, targeting a vital binding site (the switch region) of bacterial RNA polymerase: Following analog design approaches, six ureido-heterocycle-carboxylic acid classes were synthesized based on a previous class. The new compounds show potent activity against Gram-positive pathogens as well as the Gram-negative E. coli TolC strain. They are characterized by no crossresistance with the clinically used RNAP inhibitor rifampicin, lower rate of resistance development, and marginal cytotoxicity to human cells. These features were employed to target the closely related NNRTI binding site of HIV-1 reverse transcriptase. By structure-based optimization, the first small molecule dual antiinfectives were discovered exhibiting antibacterial and antiretroviral activities on HIV-1 wild type and resistant strains. Second, optimization of novel natural antibiotics (the cystobactamids) that target DNA gyrase and topoisomerase IV: Pursuing an interactive de novo design, both target and antibacterial activities of cystobactamid 507 were enhanced. The new congeners display an outstanding metabolic stability. Moreover, the synthetic route was markedly improved.

Angesichts einer ständig wachsenden Resistenzentwicklung werden die therapeutischen Optionen zur Behandlung bakterieller Infektionen ständig schlechter. Deshalb sind neue Antibiotika gegen resistente Bakterien dringend notwendig. In dieser Doktorarbeit werden neue antibiotisch wirksame Scaffolds durch zwei Strategien entwickelt. Erstens Hemmstoffe der bakteriellen RNA Polymerase, die an die Switch Region binden: mittels Analog Design wurden Substanzen in sechs Klassen von Ureido-Heterocyclus-Carbonsäuren erhalten. Die Verbindungen zeigten eine starke antibakterielle Aktivität, keine Kreuzresistenz zu dem klinisch verwendeten Rifampicin, eine niedrigere Resistenz-Entwicklungsrate und eine nur geringfügige Toxizität gegenüber humanen Zellen. In einem weiteren Projekt wurde die Tatsache ausgenutzt, dass die NNRTI Bindestelle der HIV-1 Reversen Transkriptase strukturelle Ähnlichkeiten zur Switch Region hat. Geeignete, oben entwickelte Wirkstoffe wurden nun weiter strukturell optimiert und duale Hemmstoffe mit antibakterieller und antiretroviraler Aktivität an Wildtyp und resistenten Stämmen erhalten. Zweitens wurde eine Optimierung des natürlich vorkommenden Cystobactamids 507 hinsichtlich DNA Gyrase und Topoisomerase IV unternommen. Diese Ziele und eine Erhöhung der antibakteriellen Aktivität wurde durch interaktives de novo Design erreicht. Die neuen Derivate zeigten auch eine verbesserte metabolische Stabilität. Außerdem wurde der synthetische Zugang verbessert.