The IGF2 mRNA binding protein p62 as a regulator of IGF2 and H19 expression - potential implications in tumorigenesis

Abstract

Hepatocellular carcinoma (HCC) represents the fifth most common cancer worldwide. The overall survival of patients with HCC is low due to both late diagnosis and the lack of efficient systemic treatment options. Autoantigens are considered as possible diagnostic markers for several types of cancer. Aim of this work was to characterize functional implications of p62/IMP2-2, an insulin-like growth factor 2 (IGF2) mRNA binding protein and autoantigen in HCC, in liver pathogenesis. In transgenic mice expressing p62 only in the liver, levels of both Igf2 mRNA and H19, a non-coding RNA with which it shares an imprinting control region, were strongly elevated. Interestingly, although elevated p62 levels in human HCC tissues correlated with Igf2 expression, the observed antiapoptotic effect of p62 was IGF2-independent, but rather facilitated via extracellular regulated kinase (ERK) activation. p62 attenuated the expression on the tumor suppressor phosphatase and tensin homolog (PTEN), increased the levels of inflammatory cytokines, and altered hepatic fatty acid composition. Taken together, this work provides evidence for p62 being a new interesting target for both diagnostic and therapeutic options in HCC.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt die fünfthäufigste Krebsart weltweit dar. Die Überlebensrate der HCC-Patienten ist gering, da oft erst eine späte Diagnose erfolgt und effiziente Behandlungsmöglichkeiten fehlen. Autoantigene werden als mögliche diagnostische Marker bei verschiedenen Krebsarten diskutiert. Ziel dieser Arbeit war daher die Charakterisierung der funktionellen Wirkungen des Autoantigens p62 in der Pathogenese der Leber. Bei p62 handelt es sich um ein Insulinähnlicher Wachstumsfaktor 2 (IGF2) mRNA bindendes Protein. Wie erwartet, wurde eine Beeinflussung der Expression von Igf2-mRNA und H19, einer nicht-codierenden RNA, durch p62 in transgenen Mäusen beobachtet. Interessanterweise war der festgestellte antiapoptotische Effekt von p62 IGF2-unabhängig und vielmehr ermöglicht durch Phosphorylierung der extrezellulär regulierten Kinase ERK. Außerdem veränderte die p62-Expression die Expression des Tumorsuppressors Phosphatase und Tensin Homolog (PTEN), die Ausschüttung an inflammatorischen Zytokinen sowie die hepatische Fettsäurezusammensetzung. Zusammenfassend stellt diese Arbeit p62 als neuen interessanten Angriffspunkt für diagnostische und therapeutische Ansätze bei der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms heraus.