Pharmaceutical aerosol deposition device on cell cultures (PADDOCC) : development of an in vitro test system based on pulmonary epithelial cells

Abstract

Drug application via the lung is a convenient route of administration, because of its easy handling and the special anatomy of the lung. A large surface area, rapid absorption through the thin alveolar epithelium, low enzymatic activity and a direct access to the blood circulation are the advantages of the administration of local as well as systemic drugs to the lung. However, new drugs and formulations have to be tested for their safety and efficacy, especially since new particle types like nanoparticles or liposomes arein the focus of the development of new drugs. Such testing is often done by animal experiments due to a lack of appropriate in vitro models. Therefore a new in vitro model was developed allowing to test aerosolisation, deposition as well as subsequent absorption of aerosol formulations. The so-called "Pharmaceutical Aerosol Deposition Device On Cell Cultures" (PADDOCC) system relies on sedimentation, which is the main deposition mechanism in the deep lung. The PADDOCC system, comprising of air flow control unit, aerosolisation unit and deposition unit, is able to generate the dry powder aerosol and deposit only the respirable fraction simultaneously onto three air-liquid interface grown cell monolayers. After the deposition several endpoints such as cytotoxicity or absorption are determined. Budesonide and salbutamol sulphate, two important drugs, which are used to treat asthma were tested, and dierent absorption prfiles compared to standardised transport studies could be detected.

Die Lunge ist ein erfolgversprechender Ort für eine Arzneistoffgabe, da ihre Anatomie viele Vorteile bietet. Sie besitzt eine große Oberfläche, eine schnelle Absorption des Arzneistoffes durch das dünne Alveolarepithelium, eine geringe enzymatische Aktivität sowie einen direkten Zugang zum Blutkreislauf. Neu entwickelte Arzneistoffformulierungen zur inhalativen Anwendung müssen in Bezug auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit getestet werden, in besonderem Maße seitdem neue Partikeltypen wie Nanopartikel oder Liposomen in den Focus der Neuentwicklungen gerückt sind. Diese Tests werden meistens mit Tiermodellen durchgeführt, da es keine oder kaum geeignete in vitro Modelle gibt. Deshalb wurde ein neues in vitro Modell entwickelt, mit dem die Aerosolisierung, die Deposition sowie die nachfolgende Absorption einer Arzneistoffformulierung untersucht werden kann. Das "Pharmaceutical Aerosol Deposition Device On Cell Cultures" (PADDOCC) System basiert auf der Sedimentation der Aerosolteilchen eines Arzneistoffes auf einem Zellmonolayer, da die Sedimentation der Hauptdepositionsmechanismus in der tiefen Lunge ist. Das PADDOCC System, bestehend aus einer Kontrolleinheit, einer Verneblungseinheit sowie einer Depositionseinheit, generiert ein Trockenaerosol und deponiert nur die lungengängige Fraktion gleichzeitig auf drei, an der Luft-Grenzschicht gewachsenen, Zellmonolayer. Danach können verschiedene Endpunkte wie Zytotoxizität oder Absorption bestimmt werden. Budesonid und Salbutamolsulfat, die zwei bedeutende Therapeutika in der Asthmatherapie darstellen, wurden getestet und es wurden veränderte Absorptionsprofile im Vergleich zu standardisierten Transportexperimenten mit diesen Arzneistoffen gefunden.