3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "Ecstasy") : studies on MDMA metabolism and pharmacokinetics in humans and squirrel monkeys

Abstract

In the presented studies, the pharmacokinetic profile and metabolic pattern of MDMA in different species were determined. Furthermore species-specific differences on conjugate cleavage of the phase II metabolites were investigated in human, squirrel monkey, and rat. After optimization of cleavage conditions respectively for each species, liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS)-based assay procedures were developed and focused on determination of the parent compound and its corresponding major metabolites in plasma of different species. After administration of different oral MDMA doses pharmacokinetics for MDMA and its metabolites (MDA, HHMA, and HMMA) were determined in squirrel monkey and human. In both species nonlinear pharmacokinetics were firmly established with nonlinear MDMA accumulation occurring at plasma MDMA levels that develop in humans after typical doses. Comparison of pharmacokinetics of MDMA and its metabolites between humans and squirrel monkeys revealed the squirrel monkey as appropriate model for predicting outcomes of MDMA exposure in humans depending upon the pharmacokinetic parameter of MDMA or its metabolites that mostly influences the outcome of interest.

In dieser Dissertation wurden Metabolismus und Pharmakokinetiken von MDMA in verschiedenen Spezies untersucht. Desweiteren wurden Studien bezüglich unterschiedlicher Entstehung von Phase II Stoffwecheselprodukten in Mensch, Totenkopfäffchen und Ratte durchgeführt. Nachdem die Reaktionsbedingungen zur Konjugatspaltung für jede Spezies entsprechend optimiert wurden, konnten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS)-basierte Verfahren zur Quantifizierung von MDMA und seinen Hauptmetaboliten (MDA, HHMA und HMMA) in Plasma von Mensch und Totenkopfaffe entwickelt werden. Nach Behandlung mit verschiedenen Dosierungen von MDMA zeigten Mensch und Affe eine nicht-lineare Pharmakokinetik der Muttersubstanz, und zwar nach Plasmaspiegeln, die beim Menschen bereits nach typischer Ecstasy-Einnahme auftreten. Vergleich der Pharmakokinetiken zwischen beiden Spezies führte zu der Schlussfolgerung, dass der Totenkopfaffe ein geeignetes Tiermodell darstellt, um Aussagen über die Wirkungen von MDMA im Menschen zu treffen. Im Einzelnen hängt die Aussagekraft dieses Tiermodells jedoch davon ab, welcher pharmakokinetischer Parameter von MDMA oder einem seiner Metaboliten die pharmakodynamische Wirkung, die untersucht werden soll, am stärksten beeinflusst