Auswirkungen von Ernährungsinterventionen bei Pankreaskarzinompatienten auf klinische Endpunkte, Ernährungsmarker und Lebensqualität

Abstract

Das Pankreas, ein Organ im Oberbauch, erfüllt wichtige Aufgaben bei der Regulation des Blutzuckerspiegels (endokrine Aufgabe) sowie bei der Produktion und Abgabe von verdau-ungsregulierenden Substanzen wie Enzymen und Bicarbonaten (exokrine Aufgabe). Pan-kreastumore, vor allem das duktale Adenokarzinom, entstehen häufig im exokrinen Anteil und metastasieren früh, insbesondere in Leber, Lunge und Knochen. Das Pankreaskarzinom ist in Deutschland zwar relativ selten, hat aber eine geringe 5-Jahres-Überlebensrate und ge-hört zu den tödlichsten Krebserkrankungen. Zu den Risikofaktoren gehören unter anderem Rauchen, Übergewicht und Typ-2-Diabetes. Viele Patienten entwickeln bereits zum Zeitpunkt der Operation eine Tumorkachexie, die zu starkem Gewichtsverlust und Mangelernährung führt. Die Konsequenz des Gewichtsverlustes und der Mangelernährung ist unter anderem ein Verlust an Muskel- und Fettmasse, welcher wiederum die Lebensqualität verschlechtert. Die Behandlungsmöglichkeiten umfassen, abhängig vom Tumorstadium und dem Gesund-heitszustand des Patienten, die chirurgische Resektion, Chemotherapie und Strahlentherapie. Ernährungsinterventionen spielen eine wesentliche Rolle in der supportiven Therapie. In die-ser Dissertation werden diesbezüglich vier Hauptarten unterschieden: die klassische Ernäh-rungsberatung, der Einsatz von oralen Nahrungsergänzungsmitteln, enterale und parenterale Ernährung. Diese sollen den Ernährungszustand stabilisieren, zum Erhalt der Therapiefähig-keit beitragen und die Lebensqualität der Patienten verbessern. Die Daten dieser Dissertation basieren auf der PANUSCO-Studie (s.u.), welche die Auswir-kungen von bestmöglicher unterstützender Ernährungstherapie (Kontrollgruppe) und zusätzli-cher parenteraler Ernährung (Interventionsgruppe) bei Patienten mit fortgeschrittenem Pan-kreaskarzinom untersuchte. Obwohl die Studie wegen unzureichender Teilnehmerzahl abge-brochen wurde, lieferten Sekundäranalysen wertvolle Ergebnisse. Die Studie beurteilte klini-sche Endpunkte wie Gesamtüberleben, unerwünschte Ereignisse sowie Ernährungsmarker und Lebensqualität. Der aktuelle Forschungsstand in diesem Bereich ist schwach. Ziel war es, folgende drei Fragestellungen aus den Publikationen zu beantworten: 1) Welche Auswirkungen haben Ernährungsinterventionen bei Pankreaskarzinompatien-ten auf Kachexie, Mangelernährung und Gewichtsverlust? 2) Beeinflusst eine über die Leitlinienempfehlungen hinausgehende Proteinzufuhr über einen längeren Zeitraum von 13 Wochen klinische Ergebnisse und den Ernährungs-status von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom unter Chemotherapie? 3) Verändert eine parenterale Ernährung in Kombination mit bestmöglicher unterstützen-der Ernährungstherapie im Vergleich zu bestmöglicher unterstützender Ernährungs-therapie allein die Lebensqualität von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzi-nom unter Chemotherapie? In der ersten Publikation wurde daher mittels eines systematischen Reviews die derzeitige Datenlage gesichtet und bewertet. Darauf aufbauend wurden zwei Sekundäranalysen einer klinischen Ernährungsinterventionsstudie mit Pankreaskarzinompatienten (PANUSCO) durchgeführt. In der zweiten Publikation wurden die Auswirkungen der Proteinzufuhr auf klini-sche Endpunkte sowie den Ernährungsstatus und in der dritten Publikation die Auswirkungen einer zur regulären Ernährung ergänzenden parenteralen Ernährung auf die Lebensqualität analysiert. Der systematische Review untersuchte den Effekt von Ernährungsinterventionen (parentera-le Ernährung, enterale Ernährung, „oral nutritional supplements“, Misch- und Spezialformen) auf Kachexie, Mangelernährung, Gewichtsverlust, Ernährungsstatus und Komplikationen bei Patienten mit Pankreaskarzinom. Insgesamt wurden 26 Studien eingeschlossen. Die parente-rale Ernährung ging mit einer höheren Inzidenz von Komplikationen einher. Die enterale Er-nährung hatte einen positiven Effekt auf die Krankenhausverweildauer, Komplikationen, Ge-wichtsverlust und verschiedene proinflammatorische Zytokine. Mit Omega-3-Fettsäuren an-gereicherte „oral nutritional supplements“ erhöhten das Körpergewicht und die fettfreie Kör-permasse. Insgesamt war die Studienlage sehr heterogen und die eingeschlossenen rando-misierten kontrollierten Studien wiesen ein hohes Verzerrungspotenzial auf. Daher konnte abschließend lediglich eine Empfehlung für enterale Ernährung und „oral nutritional supple-ments“, die mit Omega-3-Fettsäuren angereichert sind, ausgesprochen werden. In der ersten Sekundäranalyse der PANUSCO-Studie wurde der Effekt der Proteinzufuhr auf die Veränderung klinischer Endpunkte (Gesamtüberleben, unerwünschte Ereignisse, Modifi-kation des Chemotherapieregimes) sowie auf verschiedene Marker des Ernährungszustan-des (Körpergewicht, Phasenwinkel, Handgriffstärke, Präalbumin, Albumin, C-reaktives Pro-tein) bei 15 Patienten nach 13-wöchiger Intervention untersucht. Die Patienten wurden retro-spektiv unabhängig vom Aufnahmeweg der Proteine in eine Gruppe mit hoher Proteinzufuhr (≥ 1,5 g/kg Körpergewicht) und eine Gruppe mit normaler Proteinzufuhr (< 1,5 g/kg Körper-gewicht) eingeteilt und analysiert. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in den klini-schen Endpunkten und keine signifikanten Unterschiede oder Veränderungen im Ernäh-rungszustand zwischen den Gruppen festgestellt. Das C-reaktive Protein zeigte eine Abnah-me in der Gruppe mit normaler Proteinzufuhr, während sich der Wert des modifizierten Glas-gow Prognostic Scores, ein unabhängiger prognostischer Marker, in der Gruppe mit hoher Proteinzufuhr im Laufe der Zeit verbesserte. Darüber hinaus bestand ein Zusammenhang zwischen einer normalen Proteinzufuhr und einer hohen Modifikation des Chemotherapiere-gimes. Die Parameter für den Ernährungszustand konnten in beiden Gruppen stabilisiert wer-den. Daraus kann geschlossen werden, dass eine Proteinzufuhr, die über den Leitlinienemp-fehlungen liegt, keinen Effekt auf klinische Endpunkte und den Ernährungsstatus hat. Dass die Ernährungsparameter in beiden Gruppen stabilisiert werden konnten, kann bei dieser Er-krankung durchaus als Erfolg gewertet werden. In der zweiten Sekundäranalyse der PANUSCO-Studie wurde anhand der Daten von 21 Pa-tienten untersucht, wie sich eine siebenwöchige zusätzliche parenterale Ernährung in Kombi-nation mit einer bestmöglichen unterstützenden Ernährungstherapie (Interventionsgruppe) im Vergleich zu einer alleinigen bestmöglichen unterstützenden Ernährungstherapie (Kontroll-gruppe) auf die Lebensqualität auswirkt. Die Lebensqualität wurde mit zwei krebsspezifischen Fragebögen (EORTC-QLQ-C30 und EORTC-QLQ-PAN26) erfasst. Es zeigte sich ein signi-fikanter Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der Veränderung der sozialen Funk-tion. Diese verschlechterte sich in der Interventionsgruppe signifikant, während sie in der Kon-trollgruppe unverändert blieb. Weiterhin zeigte sich in der Interventionsgruppe eine signifikan-te Verbesserung im Bereich Gewichtsverlust (Item: Sorge der Patienten, dass ihr Gewicht zu niedrig sein könnte). Auch die Veränderung des Körpergewichts unterschied sich signifikant zwischen den Gruppen, mit einer Zunahme in der Interventionsgruppe und keiner Verände-rung in der Kontrollgruppe. Daraus konnte geschlossen werden, dass die Gabe von parente-raler Ernährung sowohl positive als auch negative Auswirkungen auf verschiedene Bereiche der Lebensqualität hat. Die Auswirkungen auf die Lebensqualität sollten bei der Entscheidung für eine parenterale Ernährung berücksichtigt werden und die Entscheidung sollte immer indi-viduell und gemeinsam mit dem Patienten getroffen werden. Insgesamt ist die Datenlage zu Ernährungsinterventionen beim Pankreaskarzinom bislang schwach. Aktuell lässt sich festhalten, dass die Gabe von enteraler Ernährung und „oral nutri-tional supplements“, welche mit Omega-3-Fettsäuren angereichert sind, für Patienten mit Pankreaskarzinom empfohlen wird. Zudem scheint der Ernährungszustand durch eine best-mögliche unterstützende Ernährungstherapie stabilisiert werden zu können, wobei eine Pro-teinzufuhr über den Leitlinienempfehlungen keinen direkten Nutzen zu haben scheint. Bei der Entscheidung für parenterale Ernährung sollte die Lebensqualität berücksichtigt werden, da sich die soziale Funktion verschlechtert. Allerdings müssen die Ergebnisse aufgrund der klei-nen untersuchten Fallzahlen mit Vorsicht interpretiert werden. Weitere Forschung ist notwendig, um die Befunde an größeren Fallzahlen abzusichern und die Therapie weiter zu optimieren. Dabei sollten innovative Ansätze wie spezielle Ernährungs-Apps und personalisierte Ernährungspläne auf Basis genetischer Analysen untersucht wer-den. Auch die Entwicklung von schmackhafteren „oral nutritional supplements“ für Patienten mit Pankreaskarzinom sowie die Erforschung der Rolle des Mikrobioms werden empfohlen. Eine internationale Zusammenarbeit könnte es ermöglichen, auf ausreichende Fallzahlen zu kommen, und damit zur Verbesserung der Ernährungsversorgung und Lebensqualität von Pankreaskarzinompatienten beizutragen.

The pancreas, an organ located in the upper abdomen, plays a crucial role in blood glucose regulation (endocrine function) as well as in the production and secretion of digestive-regulating substances such as enzymes and bicarbonates (exocrine function). Pancreatic tumors, particularly ductal adenocarcinomas, frequently originate in the exocrine component and metastasize early, especially to the liver, lungs, and bones. Although pancreatic cancer is relatively rare in Germany, it has a low five-year survival rate and is among the deadliest forms of cancer. Risk factors include, among others, smoking, obesity, and type 2 diabetes. Many patients already present with tumor-associated cachexia at the time of surgery, which leads to severe weight loss and malnutrition. The resulting loss of body weight and nutritional deficiency often includes a reduction in both muscle and fat mass, which in turn negatively affects patients' quality of life. Treatment options depend on the tumor stage and the patient’s overall health status and include surgical resection, chemotherapy, and radiotherapy. Nutritional interventions play a significant role in supportive care. In this dissertation, four primary types of nutritional support are distinguished: traditional dietary counseling, nutritional supplements, enteral nutrition, and parenteral nutrition. These interventions aim to stabilize nutritional status, maintain treatment eligibility, and improve patients' quality of life. The data presented in this dissertation are based on the PANUSCO study (see below), which investigated the effects of optimal supportive nutritional therapy (control group) and additional parenteral nutrition (intervention group) in patients with advanced pancreatic cancer. Although the study was terminated prematurely due to insufficient participant numbers, secondary analyses yielded valuable findings. The study evaluated clinical endpoints such as overall survival, adverse events, nutritional markers, and quality of life. Current research in this area remains limited. The goal was to address the following three questions based on the study’s publications: 1. What effects do nutritional interventions have on cachexia, malnutrition, and weight loss in patients with pancreatic cancer? 2. Does a protein intake exceeding guideline recommendations over a prolonged period of 13 weeks affect clinical outcomes and nutritional status in patients with advanced pancreatic cancer undergoing chemotherapy? 3. Does a parenteral nutrition in combination with best supportive nutritional care, compared to best supportive nutritional care alone, impact the quality of life in patients with advanced pancreatic cancer undergoing chemotherapy? The first publication, a systematic review, was conducted to assess and evaluate the current body of evidence. Based on this, two secondary analyses of a clinical nutritional intervention study with pancreatic cancer patients (PANUSCO) were performed. The second publication examined the impact of protein intake on clinical outcomes and nutritional status, while the third publication analyzed the effects of supplementary parenteral nutrition on quality of life. The systematic review assessed the effect of nutritional interventions (parenteral nutrition, enteral nutrition, “oral nutritional supplements”, mixed and specialized forms) on cachexia, malnutrition, weight loss, nutritional status, and complications in patients with pancreatic cancer. A total of 26 studies were included. Parenteral nutrition was associated with a higher incidence of complications. Enteral nutrition showed beneficial effects on length of hospital stay, complications, weight loss, and various pro-inflammatory cytokines. “Oral nutritional supplements” enriched with omega-3 fatty acids improved body weight and fat-free mass. Overall, the available studies were highly heterogeneous, and the included randomized controlled trials exhibited a high risk of bias. Consequently, only enteral nutrition and omega-3-enriched “oral nutritional supplements” could be recommended with confidence. In the first secondary analysis of the PANUSCO study, the effect of protein intake on changes in clinical endpoints (overall survival, adverse events, modification of chemotherapy regimen) and various measures of nutritional status (body weight, phase angle, handgrip strength, prealbumin, albumin, C-reactive protein) was examined in 15 patients after a 13-week intervention. Patients were retrospectively classified into a high protein intake group (≥ 1.5 g/kg body weight) and a normal protein intake group (< 1.5 g/kg body weight), irrespective of the route of protein administration. No significant differences were observed between the groups regarding clinical outcomes or nutritional status. C-reactive protein decreased in the normal intake group, while the modified Glasgow Prognostic Score—an independent prognostic marker—improved over time in the high intake group. Additionally, a relationship was observed between normal protein intake and a high degree of chemotherapy regimen modification. Nutritional parameters were stabilized in both groups. These findings suggest that protein intake above recommended levels does not confer additional benefits regarding clinical outcomes or nutritional status. However, the stabilization of nutritional parameters in both groups may itself be considered a therapeutic success in the context of this disease. The second secondary analysis of the PANUSCO study evaluated data from 21 patients to determine the impact of a seven-week course of parenteral nutrition in combination with optimal supportive nutritional therapy (intervention group) versus best supportive nutritional care alone (control group) on quality of life. Quality of life was assessed using two cancer-specific questionnaires (EORTC-QLQ-C30 and EORTC-QLQ-PAN26). A significant difference was observed between the groups in the change of social functioning, which deteriorated significantly in the intervention group while remaining stable in the control group. Furthermore, the intervention group showed a significant improvement in the item concerning patients' concern about low body weight. Body weight also increased significantly in the intervention group, whereas no change was observed in the control group. These results indicate that parenteral nutrition may exert both positive and negative effects on various aspects of quality of life. These impacts should be taken into account when considering parenteral nutrition, and such decisions should always be made collaboratively with the patient on an individual basis. Overall, the current evidence on nutritional interventions in pancreatic cancer remains weak. At present, enteral nutrition and omega-3-enriched “oral nutritional supplements” can be recommended for patients with pancreatic cancer. Moreover, nutritional status appears to be maintainable through best supportive nutritional care, although increased protein intake beyond guideline recommendations seems to offer no additional benefit. The decision to initiate parenteral nutrition should consider its impact on quality of life, particularly in light of potential deterioration in social functioning. Nonetheless, these results should be interpreted with caution due to the small sample sizes involved. Further research is required to validate these findings in larger populations and to optimize therapeutic strategies. Future studies should explore innovative approaches such as specialized nutrition apps and personalized nutrition plans based on genetic analysis. Additionally, the development of more palatable “oral nutritional supplements” for pancreatic cancer patients and investigation into the role of the microbiome are recommended. An international collaboration could facilitate adequate sample sizes and ultimately contribute to improved nutritional care and quality of life in patients with pancreatic cancer.