Vergleich nicht-invasiver und invasiver Diagnostik bei Patienten mit MASH-Zirrhose

Abstract

Die MASLD kann als die häufigste chronische Lebererkrankung bei Erwachsenen angesehen werden. Weltweit nimmt die Inzidenz auch in kindlichen Studienkollektiven stark zu. Die Prävalenzen liegen bei mehr als 30 % bei Erwachsenen und circa 10 % bei Kindern (4, 40). Sie setzt sich aus unterschiedlichen Entitäten zusammen, neben der reinen Leberverfettung SLD mit geringer täglicher Trinkmenge von Alkohol wird die metALD mit erhöhter Trinkmenge beschrieben. Die Fettleberhepatitis MASH zeigt histologisch neben der Leberzellverfettung eine Infiltration des Leberläppchens mit Entzündungszellen sowie Leberzellnekrosen mit ballonierten Hepatozyten. Ein wesentlicher Teil der invasiven Diagnostik ist die Einteilung der hepatischen Fibrose in Stadien nach Kleiner et al. (2005) wobei das Stadium F2 als signifikante und das Stadium F3 als fortgeschrittene Fibrose bezeichnet wird. Das Stadium F4 stellt die Endstrecke der Erkrankung, die Leberzirrhose dar. Diese ist verbunden mit erheblichen leberspezifischen Komplikationen sowie der potenziellen malignen Entartung, dem HCC. Pathophysiologisch ist die MASLD eng mit dem metabolischen Syndrom verbunden, was durch die Änderung der Nomenklatur und Definition durch die Fachgesellschaften für Lebererkrankungen, Diabetologie und Adipositas bekräftigt wurde (5). Die Diagnose der MASLD kann bei einer Steatosis hepatis und dem Vorhandensein mindestens eines kardiovaskulären Risikofaktors wie arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus oder abnormer Nüchternplasmaglucose, Dyslipidämie sowie Übergewicht beziehungsweise Adipositas gestellt werden. Die Herausforderung für die klinisch tätige Ärztin oder den Arzt ist es, mit nicht-invasiven und somit meist ubiquitär verfügbaren Test, MASLD Patienten zu diagnostizieren und den Anteil der Erkrankten mit fortgeschrittenen Fibrosestadien zu selektionieren. Dieser Anteil besteht aus nur etwa einem Drittel der MASLD Patienten, was auch bei guter Sensitivität der Diagnose Scores den positiv-prädiktiven Wert dieser schmälert (64).Zur Diagnosestellung der MASLD dienen invasive- und nicht-invasive Diagnosemodalitäten mit unterschiedlichem Nutzen und Risiken. Radiologische Diagnostika sind die Abdomensonographie, die MRT und die MRS. Laborchemische Untersuchungen sind zur Erfassung der isolierten Steatosis hepatis ohne Entzündung nicht ausreichend sensitiv. Die Erfassung der Fibrose bei MASLD Patienten stellt das oberste Ziel zur Prävention von leberspezifischen Komplikationen wie portaler Hypertension, hepatischer Enzephalopathie, Ösophagusvarizen, Blutungen und dem HCC dar. Weiterhin ist sie der beste prognostische Marker für den härtesten Endpunkt der Mortalität von MASLD Patienten (5). Ziel der Arbeit war es nicht-invasive Tests zur Diagnose einer MASH-Zirrhose zu vergleichen. Je nach Diagnosemodalität konnte eine unterschiedliche Anzahl von Patienten mit Leberzirrhose erfasst werden. Der Vergleich fand mit der Leberhistologie statt, die aktuell noch als der diagnostische Goldstandard gilt (81). Dieser Standard ist und bleibt zwar die Leberbiopsie insbesondere für Fragestellungen im Rahmen von Studien, dennoch ist die invasive Diagnostik nicht nötig, um Patienten mit MASLD zu erfassen und eine Krankheitsprogressions-verhindernde Therapie einzuleiten (5). Dennoch ist die Leberhistologie das einzige Mittel um Leberzellnekrosen, Entzündung und Fibrose Verteilung der erkrankten Leber zu registrieren (5). Bei dem Vergleich der nicht-invasiven Tests zeigte sich, dass das Vorgehen wie in der deutschen und in den internationalen klinischen Leitlinien empfohlen wird, sinnvoll und relevant ist. Die ausreichende Sensitivität des FIB-4 Scores, welcher auch im primärärztlichen Bereich leicht zu berechnen ist, sollte mit der Spezifität der transienten Elastographie kombiniert werden. Der NFS kann ergänzend nützlich sein, zeigt jedoch eine leicht niedrigere Sensitivität als der FIB-4. APRI und De-Ritis-Quotienten sind aufgrund geringer Sensitivität beziehungsweise Spezifität nicht ausreichend als Screening Werkzeug geeignet. Mit Hilfe statistischer Analyse der ROC-Analyse mittels Youden-Index konnten Grenzwerte neu definiert werden, um eine MASH-Zirrhose mit mindestens 90- XIV prozentiger Sensitivität auszuschließen (Tabelle 25). Dennoch sind diese Werte immer im Kontext der Patientenstichprobe zu bewerten. Die MASLD kann wie erwähnt als die hepatische Affektion des metabolischen Syndroms bewertet werden. Die Häufigkeit von Diabetes mellitus in NAFLD Studienpopulationen liegt mit über 27 % im Vergleich deutlich höher als in der Normalbevölkerung, bei der die Prävalenz lediglich bei 8,5 % im Jahr 2017 geschätzt wurde (118). Im Studienkollektiv konnte bei Patienten mit einer MASH-Zirrhose eine Häufigkeit des Diabetes mellitus von 76,6 % registriert werden. Als Nebenfragestellung wurde in der vorliegenden Arbeit mit den gleichen statistischen Mitteln überprüft, wie gut nicht-invasive Tests bei der Unterscheidung der Fibrosestadien 0 bis 1 von der fortgeschrittenen Fibrose – definiert als F2 und höher – geeignet sind. Die Ergebnisse zeigten eine deutliche Schwäche der Diagnosemodalitäten zur Unterscheidung dieser Stadien. Nicht nur sind die ROC-Werte der einzelnen Tests deutlich unter denen zur reinen Erfassung der Leberzirrhose, auch war die Sensitivität der nicht-invasiven Tests zur Unterscheidung F0-1 versus F2-4 nicht ausreichend. Diese Tatsache begründet auch, dass die Cut-off Werte der einzelnen Tests in der Literatur sehr heterogen sind. Mit neu errechneten Cut-off Werten konnte die Sensitivität deutlich gesteigert werden. So zeigte die transiente Elastographie einen mittels Youden-Index bestimmten Cut-off Wert von 7,75 kPa eine Sensitivität von 86,21 % bei mittlerer Spezifität von 50,00 %. Eine bessere Spezifität zeigte im Gegensatz zur Hauptfragestellung der FIB-4 mit 76,25 %. Zusammenfassend ist auch hier eine Kombination beider nicht-invasiver Tests – also transiente Elastographie und FIB-4 Score – leistungsstärker in Bezug auf die Detektion der Fibrosestadien 2 bis 4. Das Endstadium der Erkrankung stellt die Leberzirrhose mit ihren vergesellschafteten Komplikationen der portalen Hypertension mit Gefahr der Blutung aus Kollateralblutkreisläufen, der Lebersynthesestörung sowie dem Risiko der Entwicklung eines HCC dar (76, 77, 108).

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) can be considered the most common chronic liver disease in adults. Globally, its incidence is also increasing significantly in pediatric study populations, with prevalences of over 30% in adults and approximately 10% in children (4, 40). The disease encompasses different entities. In addition to simple steatotic liver disease (SLD) with low daily alcohol consumption, metALD is a defined entity with higher alcohol intake. Histologically, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) shows not only fatty liver but also an infiltration of the liver lobules with inflammatory cells, as well as liver cell necrosis with ballooned hepatocytes. A significant part of the invasive diagnostic workup is the staging of hepatic fibrosis according to Kleiner et al. (2005), with stage F2 being considered significant and stage F3 as advanced fibrosis. Stage F4 represents the end-stage of the disease, liver cirrhosis. This is associated with considerable liver-specific complications and the potential for malignant degeneration, specifically HCC. Pathophysiologically, MASLD is closely linked to metabolic syndrome, which has been confirmed by the change in nomenclature and definition by professional societies for liver diseases, diabetology, and obesity (5). The diagnosis of MASLD can be made in the presence of hepatic steatosis and at least one cardiovascular risk factor, such as arterial hypertension, diabetes mellitus or abnormal fasting plasma glucose, dyslipidemia, and/or overweight or obesity. The challenge for the clinician is to diagnose MASLD patients and select the proportion of those with advanced fibrosis stages using non-invasive and thus, mostly ubiquitously available, tests. This proportion makes up only about one-third of MASLD patients, which reduces the positive predictive value of these diagnostic scores, even with good sensitivity (64). Both invasive and non-invasive diagnostic modalities are used for the diagnosis of MASLD, each with different benefits and risks. Radiological diagnostics include abdominal sonography, MRI, and MRS. Laboratory tests are not sensitive enough to detect isolated steatosis hepatis without inflammation. The detection of fibrosis in MASLD patients is the primary goal for preventing liver-specific complications such as portal hypertension, hepatic encephalopathy, esophageal varices bleeding, and HCC. Furthermore, it is the best prognostic marker for the hard endpoint, the mortality in MASLD patients (5). The aim of this study was to compare non-invasive tests for the diagnosis of MASH-cirrhosis. A different number of patients with liver cirrhosis could be detected depending on the diagnostic modality. The comparison was made with liver histology, which is currently still considered the diagnostic gold standard (81). This standard remains the liver biopsy, especially for questions within the scope of studies. However, invasive diagnostics are not necessary to detect patients with MASLD and to initiate therapy that prevents disease progression (5). Nonetheless, liver histology is the only way to record liver cell necrosis, inflammation, and fibrosis distribution in the affected liver (5). The comparison of the non-invasive tests showed that the approach recommended in the German and international clinical guidelines is useful and relevant. The sufficient sensitivity of the FIB-4 score, which is also easy to calculate in a primary care setting, should be combined with the specificity of transient elastography. The NFS can be a useful addition, but it shows slightly lower sensitivity than the FIB-4. APRI and De-Ritis quotients are not suitable as a screening tool due to their low sensitivity and specificity, respectively. With the help of a statistical ROC analysis using the Youden index, new cut-off values could be defined to rule out MASH-cirrhosis with at least 90% sensitivity (Table 25). Nevertheless, these values must always be evaluated within the context of the patient sample. As mentioned, MASLD can be considered the hepatic manifestation of metabolic syndrome. The frequency of diabetes mellitus in NAFLD study populations is significantly higher, at over 27%, compared to the general population, where the prevalence was estimated at only 8.5% in 2017 (118). In the study collective, a frequency of diabetes mellitus of 76.6% was recorded in patients with MASH-cirrhosis. As a secondary question, the present work used the same statistical methods to investigate how well non-invasive tests are suited for distinguishing between fibrosis stages 0 to 1 and advanced fibrosis, defined as F2 and higher. The results showed a clear weakness of the diagnostic modalities for distinguishing these stages. Not only were the ROC values of the individual tests significantly lower than those for the pure detection of liver cirrhosis, but the sensitivity of the non-invasive tests for distinguishing F0-1 versus F2-4 was also insufficient. This fact also explains why the cut-off values of the individual tests in the literature are very heterogeneous. With newly calculated cut-off values, the sensitivity could be significantly increased. For example, transient elastography showed a cut-off value of 7.75 kPa determined by the Youden index, with a sensitivity of 86.21% and a medium specificity of 50.00%. In contrast to the main question, the FIB-4 showed better specificity with 76.25%. In summary, a combination of both non-invasive tests—transient elastography and the FIB-4 score—is more effective in detecting fibrosis stages 2 to 4. The end-stage of the disease is liver cirrhosis with its associated complications of portal hypertension with the risk of bleeding from collateral blood circulation, impaired liver synthesis, and the risk of developing HCC (76, 77, 108).