Der Einfluss des Darmmikrobioms und einer genetischen Prädisposition auf die Lebensqualität bei Patienten mit metabolischer dysfunktions-assoziierter steatotischer Lebererkrankung (MASLD)

Abstract

Die metabolische dysfunktions-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD), früher NAFLD, ist die häufigste chronische Lebererkrankung mit einer multifaktoriellen Genese. Hauptursache stellt vor allem das metabolische Syndrom dar. Dieses setzt sich unter anderem aus abdomineller Fettleibigkeit, arterieller Hypertonie, einer Fettstoffwechselstörung mit Hypertriglyceridämie und Diabetes mellitus zusammen. In selteneren Fällen kann eine MASLD auch durch bestimmte Medikamente, wie z.B. Amiodaron und Glucocorticoiden oder durch chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, ausgelöst werden. Da die Prävalenz der MASLD besonders in den Industrienationen mit ca. 30% sehr hoch ist und die genauen Pathomechanismen noch nicht vollständig geklärt sind, ist es essenziell wichtig, weitere Einflussfaktoren zur Entstehung einer MASLD zu untersuchen. Patienten mit steatotischer Lebererkrankung haben oft eine eingeschränktere Lebensqualität oder leiden sogar an Depressionen und Ängsten. Frühere Studien wiesen auf einen Zusammenhang zwischen dem Darmmikrobiom und der Lebensqualität dieser Patientengruppe hin. Daher befasst sich die vorliegende Dissertation mit der Lebensqualität bei Patienten mit MASLD und setzt diese in Zusammenhang mit Metaboliten von Darmbakterien (SCFAs). Dies könnte zudem durch eine genetische Prädisposition (PNPLA3 p.I148M, MBOAT7 p.G17E und TM6SF2 p.E167K) moduliert werden. Insgesamt wurden 78 Patienten (30 Männer, Alter zwischen 23 und 78 Jahren, 62,8 % mit MASLD) in diese Studie aufgenommen. Alle Patienten unterzogen sich einer nicht-invasiven transienten Elastographie (TE), wodurch der Grad der Steatose (mittels CAP, controlled attenuation parameter) und Fibrose (mittels LSM, liver stiffness measurement) ermittelt wurde. Um die Lebensqualität der Patienten zu messen, nutzten wir vier verschiedene Fragebögen: PHQ-9 für Depression, GAD-7 für Angst, FIS-D für Müdigkeit und SF-12 (bestehend aus einer physischen und mentalen Komponente) für die allgemeine Lebensqualität. Insgesamt erhielten wir von 45 Patienten eine Stuhlprobe (30 von Patienten mit MASLD und 15 von Kontrollpersonen), in der wir mittels Gaschromatographen kurzkettige Fettsäuren (short-chain fatty acids) gemessen haben. Zudem wurden alle Patienten für PNPLA3 p.I148M, MBOAT7 p.G17E und TM6SF2 p.E167K genotypisiert. Wir konnten sehen, dass Patienten mit MASLD mehr als dreimal so häufig an schweren Depressionen und Ängsten litten im Vergleich zu Patienten ohne MASLD. Zudem hatten diejenigen Patienten mit einer stärker ausgeprägten Steatose eine schlechtere mentale Lebensqualität (P = 0.011). Die Konzentrationen an SCFAs im Stuhl waren, mit Ausnahme der Isovaleriansäure und Valeriansäure, bei Patienten mit steatotischer Lebererkrankung höher. Insbesondere Essigsäure (P = 0.024) und Propansäure (P = 0.028) waren in einer signifikant höheren Konzentration vorhanden. Darüber hinaus war die Propansäure auch signifikant mit Depressionen (P = 0.021) und Angst (P = 0.009) assoziiert. Diese Beobachtungen scheinen durch eine genetische Prädisposition moduliert zu werden, denn die genetische Variante PNPLA3 p.I148M ist signifikant mit höherer Buttersäure (P = 0.042) und niedriger Isovaleriansäure (P = 0.027) im Stuhl in Verbindung zu setzen. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten auf einen bemerkenswerten Zusammenhang zwischen SCFAs im Stuhl und der Lebensqualität bei Patienten mit MASLD hin. Dieser Zusammenhang scheint durch das Vorhandensein einer genetischen Prädisposition moduliert zu werden. Weitere Studien in größeren Patientenkohorten sind erforderlich, um diese Beobachtungen zu bewerten.

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), formerly NAFLD, is the most common chronic liver disease with a multifactorial etiology. The main cause is metabolic syndrome which consists of abdominal obesity, arterial hypertension, a lipid metabolism disorder with hypertriglyceridemia and diabetes mellitus. In rarer cases, MASLD can also be triggered by certain medications such as amiodarone and glucocorticoids or by chronic inflammatory bowel disease. As the prevalence of MASLD is very high, particularly in industrialized nations, at around 30%, and the exact pathomechanisms are not yet fully understood, it is essential to investigate other factors that influence the development of MASLD. Patients with steatotic liver disease often have a reduced quality of life or even suffer from depression and anxiety. Previous studies have indicated a link between the gut microbiome and quality of life in this patient group. Therefore, this dissertation focuses on the quality of life in patients with MASLD and relates it to metabolites of gut bacteria (SCFAs) and to the genetic predisposition to develop MASLD (i.e. the PNPLA3 p.I148M, MBOAT7 p.G17E and TM6SF2 p.E167K polymorphisms). A total of 78 patients (30 men, age range 23-78 years, 62.8% with MASLD) were prospectively enrolled in this study. All patients underwent non-invasive transient elastography (TE), whereby the degree of steatosis (using CAP, controlled attenuation parameter) and fibrosis (using LSM, liver stiffness measurement) was determined. To measure the patients' quality of life, we used four different questionnaires: PHQ-9 for depression, GAD-7 for anxiety, FIS-D for fatigue and SF-12 (consisting of a physical and mental component) for overall quality of life. In total, we obtained stool samples from 45 individuals (30 with MASLD and 15 from controls) in which we measured short-chain fatty acids using gas chromatography. In addition, all patients were genotyped for PNPLA3 p.I148M, MBOAT7 p.G17E and TM6SF2 p.E167K. We could see that patients with MASLD were three times more likely to suffer from major depression and anxiety compared to patients without MASLD. In addition, those patients with more severe steatosis had poorer mental quality of life (P = 0.011). The concentrations of SCFAs in the stool were higher in patients with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, with the exception of isovaleric acid and valeric acid. In particular, the concentrations of acetic acid (P = 0.024) and propanoic acid (P = 0.028) were significantly higher in patients with fatty liver. Furthermore, propanoic acid was also significantly associated with depression (P = 0.021) and anxiety (P = 0.009). These associations seem to be modulated by a genetic predisposition: the PNPLA3 p.I148M variant was linked to higher butyric acid (P = 0.042) and low isovaleric acid (P = 0.027) in stool. Our preliminary results suggest an association between fecal SCFAs and quality of life in patients with MASLD. This association seems to be modulated by the presence of a genetic predisposition. Further studies in larger patient cohorts are needed to evaluate these observations.