Vergleich unterschiedlicher Kaliumsubstitutionsstandards bei Patienten mit Hypokaliämie nach großer Leberchirurgie oder im Rahmen einer schweren Sepsis in Bezug auf die Effektivität und auf Unterschiede im Verlauf der Organfunktionsparameter

Abstract

Zusammenfassung

Hintergrund: Die Hypokaliämie ist eine im klinischen Alltag und auf der Intensivstation häufig vorkommende Elektrolytstörung, die mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einhergeht.

Fragestellung: Es wurde untersucht, ob die Kaliumsubstitution mit Kaliumchlorid-Lösung, verglichen mit einem Kombinationspräparat (Kalium-Aspartat mit weiteren Elektrolyten) mit Unterschieden bei der Effektivität bei Patienten mit schwerer Sepsis und nach großen Lebereingriffen/Transplantationen assoziiert war. Außerdem wurde untersucht, ob es Unterschiede im zeitlichen Verlauf der Leberregeneration und der Inflammationsparameter gab, die auf die unterschiedliche Kaliumsubstitution zurückzuführen waren.

Material und Methoden: Es wurde eine Beobachtungsstudie auf der interdisziplinären operativen Intensivstation der Universität des Saarlandes durchgeführt. Am 02.03.2015 erfolgte die Umstellung der Kaliumsubstitution von Kaliumchlorid-Lösung auf INZOLEN®-HK-Lösung (Dr. Köhler Chemie GmbH, Bensheim, Deutschland). Es wurden 341 Patienten mit Hypokaliämie im Zeitraum vom 02.03.2013 - 12.09.2014 prospektiv eingeschlossen (Studiengruppe) und mit einem retrospektiven Patientenkollektiv von 353 Patienten verglichen (Kontrollgruppe). Dieses befand sich im Zeitraum vom 18.07.2011 bis zum 01.03.2013 auf der Intensivstation. Von den eingeschlossenen Patienten hatten 575 Patienten eine schwere Sepsis/einen septischen Schock (Sepsispatienten) und 119 Patienten eine große Leberoperation/Lebertransplantation (Leberpatienten). Dieses Patientengut von 694 Patienten wurde bezüglich der Effektivität unterschiedlicher Kaliumsubstitution miteinander verglichen. Für die Effektivität wurden als primäre Zielgrößen die Häufigkeit der Messungen des Kaliumserumspiegels im Zielbereich, die Menge an substituiertem Kalium und die Dauer der Kaliumsubstitution festgelegt. Als sekundäre Zielgröße wurde die Leberregeneration, gemessen als Area under the curve der Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase und Gamma-Glutamyltransferase sowie von Bilirubin und International Normalized Ratio über 5 Tage festgelegt. Als sekundäre Zielgröße wurde außerdem der Verlauf der Inflammationsparameter, gemessen als Area under the curve von Temperatur, Leukozyten, C-reaktivem Protein und Procalcitonin über 5 Tage, festgelegt. Die Beziehung zwischen der unterschiedlichen Kaliumsubstitution (Einflussgröße) und den primären und sekundären Zielgrößen wurde mittels Generalized Estimating Equations-Modell und linearer Regressionsanalyse untersucht. Die Studiengruppe wurde bezüglich biometrischer Merkmale, Vorerkrankungen und Vormedikationen mit der Kontrollgruppe verglichen, um mögliche Confounder festzustellen. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mittels T-Test und Chi-Quadrat-Test auf statistische Signifikanz getestet. In der Gruppe der Leberpatienten wurden als Confounder eine Vormedikation mit Angiotensin-1-Rezeptorantagonisten und Diuretika identifiziert. In der Gruppe der Sepsispatienten wurden das Vorliegen einer malignen Vorerkrankung sowie eine Vormedikation mit Angiotensin-1-Rezeptorantagonisten, Diuretika und Digitalis als Confounder identifiziert. Die Beziehungen zwischen den Confoundern und den Zielgrößen wurden mittels Generalized Estimating Equations-Modell und linearer Regression untersucht. Der p-Wert für statistische Signifikanz (α-Level) wurde bei 0,05 festgelegt.

In beiden Gruppen (Leber- und Sepsispatienten) wurden a priori Fallzahlschätzungen anhand von Stichprobenanalysen aus der vorhandenen Dokumentation durchgeführt. Es wurde ein Alpha-Fehler von 5 % und ein Beta-Fehler von 10 % zugrunde gelegt. Bei den Leberpatienten wurde eine Reduktion der Alanin-Aminotransferase um 20 % vom Ausgangswert innerhalb der ersten 5 Tage als klinisch relevant erachtet. Die mittlere Area under the Curve wurde vorab mit 850 ± 400 geschätzt. Die erforderliche Patientenzahl wurde auf 96 Patienten pro Gruppe geschätzt. Bei den Sepsispatienten wurde eine Reduktion des Procalcitonins um 30 % vom Ausgangswert in einem Beobachtungszeitraum von 5 Tagen als klinisch relevant erachtet. Die mittlere Area under the curve über die ersten 5 Tage wurde vorab mit 37 ± 37 geschätzt. Demnach betrug die erforderliche Patientenzahl, um einen realen Unterschied in dieser Größe nachzuweisen, 191 Patienten pro Gruppe.

Ergebnisse: Bei den Leberpatienten wurden alle primären Zielgrößen für eine größere Effektivität von Inzolen®-HK erfüllt. Die gemessenen Kaliumserumwerte der Patienten waren signifikant häufiger im festgelegten Zielbereich (p = 0,044), die Patienten benötigten weniger Kalium (1,77 mmol/kg Körpergewicht vs. 3,36 mmol/kg Körpergewicht; p = 0,001) und hatten eine kürzere Behandlungsdauer (30,37 ± 26,71 h vs. 55,75 ± 36,89 h; p < 0,001). Bei der Leberregeneration (sekundäre Zielgröße) konnte kein signifikanter Unterschied der Areas under the curve von Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Gamma-Glutamyltransferase und Bilirubin über 5 Tage zwischen der Studiengruppe und der Kontrollgruppe festgestellt werden. Die Area under the curve der International Normalized Ratio war in der Studiengruppe signifikant kleiner als in der Kontrollgruppe (multiple lineare Regression: p = 0,02). Bei den Sepsispatienten wurden nicht alle primären Zielgrößen für eine größere Effektivität von Inzolen®-HK erfüllt. Es gab keinen signifikanten Gruppenunterschied bezüglich der Häufigkeit der Messungen im festgelegten Zielbereich (p = 0,08). Wie bei den Leberpatienten wurde aber in der Studiengruppe weniger Kalium substituiert (3,16 mmol/kg vs. 3,87 mmol/kg; p = 0,002) und auch die Behandlungsdauer war in der Studiengruppe kürzer (46,00 vs. 62,48 h; p < 0,001). Beim Verlauf der Inflammationsparameter (sekundäre Zielgröße) konnte kein signifikanter Gruppenunterschied festgestellt werden.

Bei den Leberpatienten wurde die benötigte Patientenzahl von 96 Patienten pro Gruppe nicht erreicht (Studiengruppe: 60 Patienten, Kontrollgruppe: 59 Patienten). Die mittlere Area under the curve der Alanin-Aminotransferase über die ersten 5 Tage betrug in der Studiengruppe 1374 ± 1720, in der Kontrollgruppe 1176 ± 1244. In der univariaten linearen Regression zeigte sich kein signifikanter Einfluss der verwendeten Kaliumlösung auf die Area under the curve der Alanin-Aminotransferase (p = 0,47). Somit erscheint ein klinisch relevanter Unterschied beim Verlauf der Leberenzyme unwahrscheinlich. Bei den Sepsispatienten wurde die erforderliche Patientenzahl mit 281 bzw. 294 Patienten pro Gruppe überschritten. Die mittlere Area under the curve von Procalcitonin über die ersten 5 Tage betrug in der Studiengruppe 34 ± 95, in der Kontrollgruppe 24 ± 58. In der univariaten linearen Regression zeigte sich kein signifikanter Einfluss der verwendeten Kaliumlösung auf die Area under the curve von Procalcitonin (p = 0,16). Eine klinisch relevante Reduktion des Procalcitonins wurde nicht durch Inzolen®-HK erreicht.

Schlussfolgerung: Bei Patienten nach großen Leberoperationen mit Hypokaliämie konnte eine höhere Effektivität der Kaliumsubstitution mit Inzolen®-HK-Lösung nachgewiesen werden. Bei Patienten mit schwerer Sepsis weisen die Ergebnisse ebenfalls auf eine höhere Effektivität hin. Eine mögliche Erklärung für die höhere Effektivität ist das in Inzolen®-HK enthaltene Magnesium. Auch das enthaltene Kaliumaspartat könnte einen Einfluss auf die höhere Effektivität haben. Hierzu sollten randomisierte, kontrollierte Studien durchgeführt werden. Sowohl bei der Leberregeneration als auch beim Verlauf der Inflammationsparameter konnte kein Vorteil der Substitution mit Inzolen®-HK gegenüber einer Kaliumchloridlösung nachgewiesen werden.

Abstract

Comparison of different potassium substitution standards in patients with hypokalemia after major liver surgery or in the context of severe sepsis (in terms of effectiveness and differences in the course of organ function parameters)

Background: Hypokalemia is a frequent electrolyte disorder in everyday clinical practice and in the intensive care unit. It is associated with increased morbidity and mortality.

Question: It was investigated if potassium substitution with potassium chloride solution was associated with differences in effectiveness in patients with severe sepsis and after major liver surgery/transplantation compared to a combination preparation (potassium aspartate with other electrolytes). It was also investigated if there were differences in the time course of liver regeneration and inflammation parameters that could be attributed to the different potassium substitution.

Material and methods: An observational study was carried out in the interdisciplinary surgical intensive care unit of Saarland University. On 02.03.2015, the potassium substitution was switched from potassium chloride solution to INZOLEN® HK solution (Dr. Köhler Chemie GmbH, Bensheim, Germany). 341 patients with hypokalemia were prospectively included in a period from 02.03.2013-12.09.2014 (study group) and compared with a group of 353 patients who was observed retrospectively (control group). The control group was in the intensive care unit in the period from 18.07.2011 to 01.03.2013. Of the patients included 575 patients had severe sepsis/septic shock (sepsis patients) and 119 patients had major liver surgery/liver transplantation (liver patients). This population of 694 patients was compared with each other with regard to the effectiveness of different potassium substitutions. For effectiveness, the primary outcome measures were the frequency of measurements of serum potassium levels in the target range, the amount of substituted potassium, and the duration of potassium substitution. Liver regeneration, measured as the area under the curve of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase and gamma-glutamyltransferase as well as bilirubin and international normalized ratio over 5 days, was defined as a secondary target variable. The course of the inflammation parameters, measured as the area under the curve of temperature, leukocytes, C-reactive protein and procalcitonin over 5 days, was determined as a secondary outcome variable. The relationship between the different potassium substitution (influencing variable) and the primary and secondary outcome variables was investigated using a Generalized Estimating Equations model and linear regression analysis. The study group was compared with the control group with regard to biometric features, pre-existing illnesses and previous medications in order to determine possible confounders. Differences between the groups were tested for statistical significance using the t-test and the chi-square test. In the group of liver patients, premedication with angiotensin-1 receptor antagonists and diuretics were identified as confounders. In the group of sepsis patients, the presence of a malignant pre-existing condition and previous medication with angiotensin-1 receptor antagonists, diuretics and digitalis were identified as confounders. The relationships between the confounders and the target variables were analyzed using the Generalized Estimating Equation model and linear regression. The p-value for statistical significance (α-level) was set to 0.05. In both groups (liver and sepsis patients), a priori sample size estimates were carried out on the basis of sample analyses from the available documentation. An alpha error of 5% and a beta error of 10% were used. In liver patients, a 20% reduction in alanine aminotransferase from baseline within the first 5 days was considered clinically relevant. The mean area under the curve was estimated at 850±400 in advance. The required number of patients was estimated at 96 patients per group. In the sepsis patients, a 30% reduction in procalcitonin from baseline in an observation period of 5 days was considered clinically relevant. The mean area under the curve over the first 5 days was estimated in advance at 37±37. The number of patients required to prove a real difference in this size was calculated as 191 patients per group.

Results: In liver patients, all primary targets for greater effectiveness of Inzolen®-HK were fulfilled. The measured serum potassium levels were significantly more often in the defined target range (p=0.044), the patients required less potassium (1.77 mmol/kg vs. 3.36 mmol/kg; p=0.001) and had a shorter treatment duration (30.37±26.71 h vs. 55.75±36.89 h; p<0.001). In liver regeneration (secondary target), no significant differences in the areas under the curve of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, gamma-glutamyltransferase and bilirubin over 5 days could be detected between the study group and the control group. The area under the curve of the International Normalized Ratio was significantly smaller in the study group than in the control group (multiple linear regression: p=0.02). In the sepsis patients, not all primary targets for greater effectiveness of Inzolen®-HK were met. There was no significant group difference in the frequency of measurements in the defined target range (p=0.08). As with the liver patients, however, less potassium was substituted in the study group (3.16 mmol/kg vs. 3.87 mmol/kg; p=0.002) and the duration of treatment was also shorter in the study group (46,00 vs. 62.48 h; p<0.001). No significant group difference could be detected in the course of the inflammation parameters (secondary target variable).

In the liver patients, the required number of patients of 96 patients per group was not reached (study group: 60 patients, control group: 59 patients). The mean area under the curve of alanine aminotransferase over the first 5 days was 1374±1720 in the study group and 1176±1244 in the control group. In the univariate linear regression, there was no significant influence of potassium solution on the area under the curve of alanine aminotransferase (p=0.47). A clinically relevant difference in the course of liver enzymes seems unlikely in view of the results. In the case of sepsis patients, the required number of patients was exceeded with 281 and 294 patients per group, respectively. The mean area under the curve of procalcitonin over the first 5 days was 34±95 in the study group and 24±58 in the control group. In univariate linear regression, there was no significant influence of used potassium solution on the area under the curve of proalcitonin (p=0.16). A clinically relevant reduction in procalcitonin was not achieved by Inzolen®-HK.

Conclusions: In patients after major liver surgery with hypokalemia, a higher effectiveness of potassium substitution with Inzolen®-HK solution could be demonstrated. In patients with severe sepsis, the results also indicate higher effectiveness. A possible explanation for the greater effectiveness may be the magnesium contained in Inzolen®-HK. The potassium aspartate contained could also have an influence on the higher effectiveness. Randomized, controlled trials should be conducted for this purpose. Both in liver regeneration and in the course of inflammation parameters, no advantage of substitution with Inzolen®-HK compared to a potassium chloride solution could be demonstrated.