Malignes Melanom: Der Vitamin-D-Status als Risiko- und Prognosefaktor - Metaanalysen und systematischer Review -

Abstract

Hintergrund/Ziel: UV-Strahlung stellt den wichtigsten Umweltrisikofaktor für Hautkrebs dar. Unter anderem ver-ursacht sie oxidativen Stress, Zellzyklusveränderungen, Basenmodifikationen und Strangbrü-che. Andererseits ist die UVB-induzierte kutane Vitamin-D-Synthese für anti-karzinogene (anti-proliferative, anti-angiogene und pro-apoptotische) Effekte auf Melanozyten und Keratinozyten in vitro verantwortlich. Dieser antitumorale Effekt wird von Vitamin-D-Rezeptor- und Per-oxisome-Proliferator-activated Receptor-Signaling- (PPAR-) Signalwegen beeinflusst. Da das Melanom der tödlichste Hautkrebs ist und seine Inzidenz weiterhin steigt, ist die Identifizierung potenzieller Risiko- und Prognosefaktoren von größter Bedeutung. Das Ziel dieser Studie ist es, die Relevanz des Vitamin-D-Status für das Melanomrisiko und die Prognose zu untersuchen.

Material und Methoden: Es wurden ein systematischer Review und Metaanalysen gemäß den PRISMA-Richtlinien durchgeführt, unter Verwendung der Datenbanken Medline (via PubMed) und ISI (Web of Science) bis zum 31. Dezember 2022. Relevante Parameter umfassten den 25(OH)D3-Serumspiegel bei Melanom-Patienten und gesunden Kontrollen zum Zeitpunkt der Diagnose (oder innerhalb von weniger als 12 Monaten), die Messmethode, den prozentualen oder absolu-ten Anteil der Teilnehmer mit Vitamin-D-Mangel (definiert als ≤20 ng/ml) sowie die durch-schnittlichen Vitamin-D-Serumwerte und deren Standardabweichung. Die prognostischen Fak-toren wie Breslow-Tiefe, Mitoserate, Ulzerationsstatus und Tumorstadium wurden in absoluten Zahlen oder Kategorien erfasst und die Vitamin-D-Spiegel den jeweiligen Gruppen zugeordnet. Der standardisierte Mittelwertunterschied (SMD) und die Odds Ratio (OR) mit 95%-Konfidenzintervallen (95% KI) wurden in einer Metaanalyse mit gemischten Effekten abgeleitet, um mögliche Heterogenität zwischen den Studien zu berücksichtigen. Darüber hinaus wurden Moderatoranalysen durchgeführt, um systematische Unterschiede in den Effektgrößen zu unter-suchen, und Subgruppenanalysen vorgenommen. Die Studienqualität und das Risiko von Ver-zerrungen wurden mithilfe der „Newcastle-Ottawa-Skala“ bewertet, und das Evidenzniveau wurde auf Grundlage der Empfehlungen des „Oxford Center for Evidence-based Medicine“ eingeschätzt. Mit den 26 identifizierten Studien wurden neun Metaanalysen durchgeführt: Vita-min-D-Status und Melanomrisiko (OR und SMD), Vitamin-D-Status und Prognose: a) Bre-slow-Tiefe (OR und SMD), b) Mitoserate (OR und SMD), c) Tumorstadium (OR und SMD) und d) Ulzerationsstatus (SMD).

Ergebnisse: Patienten mit Melanom zeigten signifikant niedrigere 25(OH)D-Spiegel im Vergleich zu gesun-den Kontrollen SMD: -0,4 [95%-KI: −0,74; −0,06]. Ein nicht signifikanter Trend zu einem er-höhten Melanomrisiko ließ sich bei Patienten mit Vitamin D Mangel (≤20 ng/ml) im Vergleich zu Patienten >20 ng/ml nachweisen OR: 1,79 (95% KI: 0,95-3,37). Aufgrund signifikanter Heterogenität zwischen den Studien und fehlender Hinweise auf Verzer-rung durch Funnel-Plots und Egger-Tests wurden Subgruppenanalysen durchgeführt. Die Be-schränkung der geografischen Region auf südeuropäische Studien führte hier zu signifikanten Ergebnissen. Bei den Analysen zur Prognose des Melanoms zeigten sich niedrige Vitamin-D-Spiegel signif-kant mit der Breslow-Dicke (-0,14 [95%-KI: -0,22; -0,7]), dem Vorhandensein von Mitosen (-0,3 [95%-KI: -0,57; -0,02]) und Ulzeration (-0,2 [95%-KI: -0,3; -0,11]) assoziiert. Kein signi-fikantes Ergebnis ergab sich für das Tumorstadium zum Diagnosezeitpunkt. Ferner wiesen Melanompatienten mit Vitamin-D-Mangel signifikant erhöhte Risiken für dickere Tumore (OR: 1,86 [95% KI: 1,23; 2,8]), Tumore mit erhöhter Mitoserate (OR: 2,02 [95% KI: 1,21; 3,36]) und Tumore im höheren Stadium auf (OR: 1,54 [95% KI: 1,01; 2,36]). Auch hier zeigte die Sensitivitätsanalyse Signifikanz bezüglich der geographischen Lage, jedoch lässt sich keine weitere verlässliche Aussage treffen aufgrund des Mangels and Studien.

Zusammenfassung: In diesen Metaanalysen zeigen wir eine Assoziation zwischen einem defizitären Vitamin-D-Status und erhöhtem Melanomrisiko und einer verschlechterten Prognose. Daher sollte UVB-Strahlung, die im Allgemeinen als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von Melanomen be-kannt ist, sorgfältig überdacht werden, da sie auch für die Synthese von Vitamin D verantwort-lich ist, welches seinerseits antitumorale Effekte aufweist. Mit Blick auf die tumorprotektive Rolle von Vitamin D trägt diese Studie wesentlich zum Voranschreiten der Vitamin-D- und Hautkrebsforschung bei.

Background/Aim: Solar ultraviolet radiation represents the most important environmental risk factor for skin can-cer. However, vitamin D synthesis from sun exposure has been reported to exert anti-carcinogenic effects on melanocytes in vitro. This anti-tumor effect has been shown to be medi-ated by VDR- and Peroxisome-Proliferator-activated Receptor-Signaling (PPAR-) pathways. As Melanoma is the deadliest skin cancer and its incidence is on the rise, identifying a potential risk and prognostic factor is of utmost importance. Thus, we are seeking clarity on the correla-tion between both Vitamin D levels and status and risk for Melanoma development and Progno-sis – with a with a comprehensive literature review and meta-analyses.

Materials and Methods: A systematic review and meta-analyses were conducted using Medline (via PubMed) and ISI (Web of Science). Relevant parameters included the 25(OH)D3 serum level in Melanoma pa-tients and healthy controls at the time of diagnosis (or within less than 12 months), the choice of method for recording the serum values, the percentage or absolute number of participants with Vitamin D deficiency (defined: ≤20 ng/ml) or the average Vitamin D serum values and their standard deviation. The prognostic factors: Breslow´s depth, mitotic rate, ulceration status and tumor stage were identified in absolute numbers or categories and Vitamin D level measure-ments were assigned to the groups. The standardized mean difference (SMD) and OR with 95% confidence intervals (95% CI) were derived from random-effects meta-analysis to account for possible heterogeneity across studies. Furthermore, moderator analyses were used to investigate systematic differences in the effect sizes and perform subgroup analyses. The study quality and risk of bias was evaluated by using the “Newcastle Ottawa scale” and level of evidence was assessed based on the recommendations of the “Oxford Center for Evidence-based Medicine”. With the 26 studies identified, 9 meta-analyses were performed: Vitamin D status and Melano-ma Risk (OR and SMD), Vitamin D status and prognosis: A) Breslow thickness (OR and SMD), b) mitotic rate (OR and SMD), c) tumor stage (OR and SMD) and d) ulceration status (SMD).

Results: Patients with melanoma showed significantly lower 25(OH)D levels compared to healthy con-trols (SMD: -0.4 [95% CI: −0.74; −0.06]). A non-significant trend toward an increased mela-noma risk was observed in patients with vitamin D deficiency (≤20 ng/ml) compared to those with levels >20 ng/ml (OR: 1.79 [95% CI: 0.95-3.37]). Restricting the geographical region to Southern European studies yielded significant results. Analyses of melanoma prognosis showed significant associations between low vitamin D levels and Breslow thickness (-0.14 [95% CI: -0.22; -0.07]), the presence of mitoses (-0.3 [95% CI: -0.57; -0.02]), and ulceration (-0.2 [95% CI: -0.3; -0.11]). No significant results were found for tumor stage at diagnosis. Furthermore, melanoma patients with vitamin D deficiency demonstrated significantly increased risks for thicker tumors (OR: 1.86 [95% CI: 1.23; 2.8]), tumors with higher mitotic rates (OR: 2.02 [95% CI: 1.21; 3.36]), and tumors in more advanced stages (OR: 1.54 [95% CI: 1.01; 2.36]). Sensitivity analyses also indicated significance concerning geographical location; however, fur-ther reliable conclusions are limited due to the lack of studies.

Conclusion: This study demonstrates an association between low vitamin D status and both increased mela-noma risk and worsened prognosis, further contributing to the growing body of evidence sup-porting the tumor-protective role of vitamin D.