Simulations and data structures to study drug resistance

Abstract

Drug resistance is a critical health issue that significantly impacts the success of treatments across various diseases, often leading to relapse and treatment failure. Over the recent decades, the emergence of drug resistance has posed a significant barrier to effective therapeutic interventions. It can develop due to several factors, most notably through mutations in the genetic makeup of organisms or individual cells, which subsequently alter the structure and function of key proteins. Understanding and addressing drug resistance requires a comprehensive approach that combines advanced computational techniques with molecular insights. In this thesis, we explore the impact of mutations by using modern computational techniques to handle this challenge. The first project uses molecular dynamics (MD) simulations to study how specific mutations influence protein dynamics, structure, and function. Examining the mutation-induced structural changes in proteins helps us understand how mutations may decrease drug efficacy, which is particularly relevant in diseases like cancer and viral infections. We explore two case studies: the receptor tyrosine kinase KIT, where post-translational modifications and mutations stabilize the active conformation, leading to consecutive activation of the protein and reducing drug sensitivity in cancers, and the NS3 protease in hepatitis C virus (HCV), where interactions between mutations stabilize the protein structure, maintaining resistance to direct-acting antiviral agents. These findings enhance our understanding of drug resistance mechanisms and aid in developing more effective therapeutic strategies. To complement these molecular insights, the second project introduces MetaProFi, a novel state-of-the-art computational tool developed to enhance large-scale genomic analysis. MetaProFi addresses the limitations of traditional sequence analysis methods like BLAST, particularly when dealing with large datasets. MetaProFi is unique in its ability to index both nucleotide and amino acid sequences and offers the additional feature of querying amino acid indexes using nucleotide sequences. This feature is crucial for identifying functionally relevant genetic variants with greater accuracy, as protein sequences tend to be more conserved across evolutionary distances. MetaProFi implements advanced optimizations like data chunking, shared memory systems, and compression algorithms and offers a scalable and efficient solution for large-scale genomic analysis. This integration of molecular dynamics insights with large-scale genomic analysis allows us to explore the genetic basis of drug resistance more effectively, offering a comprehensive toolkit for developing targeted and personalized therapeutic strategies.

Arzneimittelresistenz ist ein kritisches medizinischesproblem, das den Erfolg von Behandlungen bei verschiedenen Krankheiten erheblich beeinträchtigt und häufig zu Rückfällen und Behandlungsversagen führt. In den letzten Jahrzehnten hat das Auftreten von Arzneimittelresistenzen ein erhebliches Hindernis für wirksame therapeutische Interventionen dargestellt. Sie kann durch verschiedene Faktoren entstehen, vor allem durch Mutationen im Erbgut von Organismen oder einzelnen Zellen, die in der Folge die Struktur und Funktion von Schlüsselproteinen verändern. Um Arzneimittelresistenzen zu verstehen und zu bekämpfen, ist ein umfassender Ansatz erforderlich, der fortgeschrittene Computertechniken mit molekularen Erkenntnissen kombiniert. In dieser Arbeit erforschen wir die Auswirkungen von Mutationen mit Hilfe moderner Computertechniken, um diese Herausforderung zu bewältigen. Das erste Projekt nutzt Simulationen der Molekulardynamik (MD), um zu untersuchen, wie spezifische Mutationen die Dynamik, Struktur und Funktion von Proteinen beeinflussen. Die Untersuchung der mutationsbedingten strukturellen Veränderungen in Proteinen hilft uns zu verstehen, wie Mutationen die Wirksamkeit von Medikamenten verringern können, was bei Krankheiten wie Krebs und Virusinfektionen besonders wichtig ist. Wir untersuchen zwei Fallstudien: die Rezeptortyrosinkinase KIT, bei der posttranslationale Modifikationen und Mutationen die aktive Konformation stabilisieren, was zu einer konsekutiven Aktivierung des Proteins und einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln bei Krebserkrankungen führt, und die NS3-Protease des hepatitis-C-Virus (HCV), bei der Wechselwirkungen zwischen Mutationen die Proteinstruktur stabilisieren und die Resistenz gegenüber direkt wirkenden antiviralen Mitteln aufrechterhalten. Diese Erkenntnisse verbessern unser Verständnis der Mechanismen der Arzneimittelresistenz und helfen bei der Entwicklung wirksamerer therapeutischer Strategien. Um diese molekularen Erkenntnisse zu ergänzen, wird im Rahmen des zweiten Projekts MetaProFi eingeführt, ein neuartiges, hochmodernes Computerprogramm, das zur Verbesserung der Genomanalyse in großem Maßstab entwickelt wurde. MetaProFi überwindet die Grenzen herkömmlicher Sequenzanalysemethoden wie BLAST, insbesondere bei großen Datensätzen. MetaProFi ist einzigartig in seiner Fähigkeit, sowohl Nukleotid- als auch Aminosäuresequenzen zu indizieren und bietet zusätzlich die Möglichkeit, Aminosäureindizes anhand von Nukleotidsequenzen abzufragen. Diese Funktion ist entscheidend für die Identifizierung funktionell relevanter genetischer Varianten mit größerer Genauigkeit, da Proteinsequenzen dazu neigen, über evolutionäre Distanzen hinweg besser konserviert zu sein. MetaProFi implementiert fortschrittliche Optimierungen wie Data Chunking, Shared-Memory- Systeme und Kompressionsalgorithmen und bietet eine skalierbare und effiziente Lösung für groß angelegte Genomanalysen. Diese Integration von Erkenntnissen aus der Molekulardynamik mit groß angelegten Genomanalysen ermöglicht es uns, die genetischen Grundlagen der Arzneimittelresistenz effektiver zu erforschen und bietet ein umfassendes Instrumentarium für die Entwicklung gezielter und personalisierter therapeutischer Strategien.