Biological evaluation of antibiotics overcoming resistance - natural product Chlorotonil and synthetic Nitroxoline

Abstract

Antimicrobial resistance is a major threat to public health with significant consequences for world economics, and the WHO constantly calls for the discovery and development of new antibacterial agents preferably addressing new targets. However, antibiotic drug development is a challenging and time-consuming process. New-generation antibiotics can come from the discovery of entirely new chemical scaffolds as for example in the form of novel natural products, or from the rekindling and repurposing of old antibiotics. This thesis covers analyses of both, the natural product family chlorotonil, and the synthetic 8-hydroxyquinoline derivative Nitroxoline. While chlorotonil is a barely known scaffold in very early preclinical development, nitroxoline is market approved for more than half a century. Here, we cover parts of the scaffold optimisation of chlorotonils towards the lead molecule dehalogenil, followed by extended mode of action and mode of resistance studies in relevant human pathogens. Further, the activity, resistance, and mode of action of nitroxoline was reinvestigated, followed by an in-depth characterisation of its major metabolites. The goal of this work is to assess the potential of both molecules to counteract the global antimicrobial resistance crisis.

Antimikrobielle Resistenz ist eine große Bedrohung für die öffentliche Gesundheit mit erheblichen Folgen für die Weltwirtschaft. Die Weltgesundheitsbehörde WHO ruft deshalb ständig zur Entdeckung und Entwicklung neuer antibakterieller Wirkstoffe auf, die vorzugsweise neue Zielstrukturen adressieren. Leider ist die Entwicklung von Antibiotika ein schwieriger und zeitaufwändiger Prozess. Neue Antibiotika können ausgehend von der Entdeckung völlig neuer Strukturen entstehen, z. B. in Form von neuen Naturstoffen, oder durch die Weiterentwicklung altbekannter Substanzen. Die vorliegende Arbeit befasst sich sowohl mit der Naturstofffamilie Chlorotonil, als auch mit dem synthetischen 8-Hydroxychinolinderivat Nitroxolin. Während Chlorotonil eine kaum bekannte Struktur ist, die sich noch in der frühen präklinischen Entwicklung befindet, ist Nitroxolin ein zugelassenes Medikament, welches seit mehr als einem halben Jahrhundert auf dem Markt ist. Hier werden Teile der Strukturoptimierung von Chlorotonil bis hin zum neuen Leitmolekül Dehalogenil behandelt, gefolgt von weitreichenden Studien zur Wirkungsweise und Resistenz in relevanten humanen Krankheitserregern. Außerdem werden die Aktivität, Resistenz und die Wirkungsweise von Nitroxolin untersucht, gefolgt von einer eingehenden Charakterisierung seiner wichtigsten Metaboliten. Ziel dieser Arbeiten ist es, das Potential beider Moleküle im Kontext der weltweiten Resistenzkrise zu bewerten.