Synthese von Ilamycin- und Cyclomarin-Derivaten

Abstract

Diese Dissertation befasst sich mit der Synthese von Derivaten der marinen Cycloheptapeptide Ilamycin und Cyclomarin. Die aus Bodenproben isolierten Ilamycine und Cyclomarine zeigen eine starke Aktivität gegenüber einer Reihe von Mykobakterien, insbesondere gegen M. tuberculosis, wodurch die Synthese neuer Derivate für Bioaktivitätsstudien relevant ist. Eine Schlüsselsequenz der Totalsynthese stellt bei diesen Ilamycin-Derivaten die Herstellung von Crotylglycin mit Hilfe einer Esterenolat-Claisen-Umlagerung sowie bei den Cyclomarin-Derivaten die Synthese der β Alkyl-Phenylalanin-Bausteine über iterative Matteson-Homologisierung dar. Die Heptapeptide wurden, ausgehend von der jeweiligen Leucin-Einheit, über eine lineare Knüpfungsstrategie vom C- zum N Terminus aufgebaut, cyclisiert und entschützt. Durch die zusätzliche Oxidation der Alkohol-Funktion des Ilamycin-Derivates konnten zwei weitere Derivate synthetisiert werden, welche von den Naturstoffen Ilamycin E1 und F abgeleitet sind. Darüber hinaus konnte erstmalig ein bicyclisches Cyclomarin-Derivat durch eine weitere Makrolactamisierung zwischen der vierten und siebten Aminosäure dargestellt werden. Insgesamt konnten drei Ilamycin- sowie fünf Cyclomarin-Derivate erhalten werden, welche im Anschluss biologisch evaluiert wurden.

This PhD thesis describes the synthesis of derivatives of the marine cycloheptapeptides ilamycin and cyclomarin. Ilamycins and cyclomarins, isolated from soil samples, show strong activity against a number of mycobacteria, especially against M. tuberculosis, making the synthesis of new derivatives relevant for bioactivity studies. A key sequence in the total synthesis of these ilamycin derivatives is the synthesis of crotylglycine using an ester enolate Claisen rearrangement. In the case of the cyclomarin derivatives, the synthesis of the β-alkyl-phenylalanine building blocks was achieved by iterative Matteson homologation. Starting from the respective leucine unit, the heptapeptides were constructed, cyclised and deprotected using a linear coupling strategy starting from the C-terminus. Additional oxidation of the alcohol moiety of the ilamycin derivative gave rise to two further derivatives mimicking the natural products ilamycin E1 an F. In addition, a bicyclic cyclomarin derivative was prepared for the first time by a second macrolactamisation between the fourth and seventh amino acid. A total of three ilamycin and five cyclomarin derivatives were obtained, which were subsequently biologically evaluated.