From positive charges to protein-templated synthesis : exploring strategies in anti-infective hit-discovery

Abstract

With antimicrobial resistance (AMR) on the rise, once-effective treatments are failing and contributing to a critical global health crisis. The development of new drugs with unprecedented mechanisms of action is crucial to control this threat. This thesis aims at discovering new anti-infective starting points via a multifaceted approach. The introduction gives an overview of typical strategies employed in the early stages of drug discovery and specific hurdles faced in anti-infective research. Chapters 2 and 3 explore the use of positively charged groups in small molecules to target bacteria. Notably, the addition of N-alkyl guanidiniums to an antimalarial compound gave rise to a pyrazole-amide class with broad-spectrum activity. These compounds are active against a range of pathogens including Plasmodium falciparum, Mycobacterium tuberculosis, Gram-positive (GPB), and Gram-negative bacteria (GNB). A similar approach was applied by developing synthetic routes to access derivatives of α-aryl β-aza reverse fosmidomycin containing N-alkyl guanidiniums. Chapters 4 and 5 present innovative protein-templated (PT) synthesis methods utilising the anti-infective target 4-diphosphocytidyl-2-C-methyl-D-erythritol kinase (IspE). In particular, the target-directed dynamic combinatorial chemistry (tdDCC) approach identified privileged scaffolds, leveraging a library of acylhydrazones formed in situ from aldehyde and hydrazide fragments. The alkyne fragment library designed for the kinetic target-guided synthesis (KTGS) was successfully repurposed in a fragment-based hit-identification, resulting in several IspE inhibitors of Pseudomonas aeruginosa. Overall, this work led to the discovery of chemical entities with biological interest and gave valuable insights into structure–uptake relationships in various pathogens.

Mit der zunehmenden antimikrobiellen Resistenz (AMR) versagen einst wirksame Therapeutika und tragen zu einer kritischen globalen Gesundheitskrise bei. Die Entwicklung neuer Medikamente mit neuen Wirkmechanismen ist entscheidend, um diese Bedrohung zu kontrollieren. Ziel dieser Arbeit ist es, durch ein vielfältiges Vorgehen neue Ansatzpunkte für Antiinfektiva zu entdecken. Die Einleitung gibt einen Einblick in typische Strategien, die in den frühen Phasen der Arzneimittel-Entwicklung angewandt werden, sowie über die spezifischen Hürden mit denen die Infektionsforschung konfrontiert ist. In den Kapiteln 1 und 2 wird die Verwendung positiv geladener Gruppen in kleinen Molekülen zur Bekämpfung von Bakterien untersucht. Insbesondere wurde durch das Integrieren von N-Alkyl-Guanidinen in eine Antimalaria-Verbindung eine Pyrazol-Amid-Klasse mit breitem Wirkungsspektrum entwickelt. Diese Verbindungen sind gegen eine Reihe von Krankheitserregern wie Plasmodium falciparum, Mycobacterium tuberculosis, Gram-positive (GPB) und Gram-negative Bakterien (GNB) wirksam. Ein ähnlicher Ansatz wurde bei der Synthese von α-Aryl β-aza revers fosmidomycin Derivaten mit N-Alkyl- Guanidinen angewandt. In den Kapiteln 3 und 4 werden innovative Protein-vermittelte (PT) Synthesemethoden vorgestellt, die das antiinfektive Target 4-Diphosphocytidyl-2-C-methyl-D-erythritol-Kinase (IspE) nutzen. Insbesondere der Ansatz der target-directed dynamic combinatorial chemistry (tdDCC) identifizierte privilegierte Strukturen, indem eine Reihe von Acylhydrazonen genutzt wurde, die in situ aus Aldehyd- und Hydrazid-Fragmenten gebildet wurden. Die Auswahl von Alkin-Fragmenten für die kinetic target-guided synthesis (KTGS) wurde erfolgreich in einer fragmentbasierten Hit-Identifizierung verwendet, die zu mehreren IspE-Inhibitoren von Pseudomonas aeruginosa führte. Insgesamt führte diese Arbeit zur Entdeckung chemischer Strukturen von biologischem Interesse und lieferte wertvolle Einblicke in die structure–uptake relationships bei verschiedenen Krankheitserregern.