Investigations on the role of the glucocorticoid-induced leucine zipper in macrophage activation with a focus on sodium-mediated inflammation and trained immunity

Abstract

This doctoral thesis explores the multifaceted role of glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ) in macrophage biology and its therapeutic implications for immune-related disorders, utilizing GILZ knockout and GILZ transgenic macrophages. The investigation of GILZ's effects on inflammatory processes specifically focuses on inflammation induced by high salt intake and trained immunity. High salt intake, prevalent in modern diets, is intricately linked to cardiovascular health risks and inflammatory diseases. Trained immunity emerges as a novel framework for understanding the role of inflammation in health and disease. Chapter 1 investigates how GILZ enhances macrophage functions, emphasizing its enhancement of phagocytosis, protection against pyroptosis, and modulation of mitochondrial activity. These findings suggest potential therapeutic applications of GILZ in managing inflammatory diseases. In Chapter 2, the interaction between GILZ and high sodium conditions is examined, revealing minimal impact on macrophage responses to elevated salt levels. Chapter 3 explores GILZ's role in trained innate immunity of macrophages, suggesting limited influence under our experimental conditions, although GILZ’s direct involvement remains to be fully elucidated. Overall, this thesis advances our understanding of GILZ as a critical regulator in macrophage-mediated inflammation, underscoring its potential therapeutic applications in immune-related disorders.

Diese Doktorarbeit untersucht die vielschichtige Rolle des glucocorticoid-induced leucine zipper-Proteins (GILZ) in der Makrophagenbiologie und dessen mögliche therapeutische Anwendung bei entzündlichen Erkrankungen durch die Verwendung von GILZ-knockout- und GILZ-transgenen Makrophagen. Die Untersuchung der Auswirkungen von GILZ auf entzündliche Prozesse konzentriert sich speziell auf Entzündungen, die durch hohen Salzkonsum und die trainierte angeborene Immunität hervorgerufen werden. Der hohe Salzkonsum, der in modernen Ernährungsweisen verbreitet ist, steht in enger Verbindung mit kardiovaskulären Risiken und entzündlichen Erkrankungen. Die trainierte angeborene Immunität stellt einen neuen Rahmen für das Verständnis der Rolle von (patho-)physiologischen Entzündungen dar. Kapitel 1 zeigt, dass GILZ die Funktionen von Makrophagen hin zu einer Bereinigung der Entzündung verbessert, indem es die Abwehr von Bakterien und die Phagozytose verbessert, vor Pyroptose schützt und die mitochondrialen Aktivitäten moduliert. Diese Ergebnisse legen potenzielle therapeutische Anwendungen von GILZ zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen nahe. In Kapitel 2 wird die Interaktion zwischen GILZ und hohen Natriumkonzentrationen untersucht, wobei sich herausstellt, dass GILZ nur marginal Einfluss auf die Reaktionen von Makrophagen auf erhöhte Salzspiegel hat. Kapitel 3 untersucht die Rolle von GILZ in der trainierten angeborenen Immunität von Makrophagen und deutet unter unseren experimentellen Bedingungen auf kaum Einflussnahme hin, wobei die direkte Beteiligung von GILZ noch vollständig aufgeklärt werden muss. Insgesamt trägt diese Arbeit dazu bei, unser Verständnis von GILZ als entscheidendem Regulator bei der von Makrophagen vermittelten Entzündung zu vertiefen und betont dessen potenzielle therapeutische Anwendungen bei immunbezogenen Störungen.