Geschlechterspezifische Bedeutung von HLA-E und seiner löslichen Form für Patientinnen und Patienten mit oralem Plattenepithelkarzinom

Abstract

Orale Plattenepithelkarzinome (OSCC) gehören zu den häufigsten Tumorentitäten weltweit. Trotz Bemühungen in der Forschung und der Therapie ist die Prognose weiterhin schlecht. Ein gesondertes Interesse der Forschung liegt seit einigen Jahren auf dem besseren Verständnis sogenannter „Immun escape“ Mechanismen, durch die sich der Tumor einer adäquaten Immunantwort entziehen kann. Ein bekannter Mechanismus, der nicht nur von Tumorzellen verwendet wird, ist die vermehrte Oberflächenexpression von Humanen Leukozytenantigen Klasse I, E (HLA-E), das über die Bindung des inhibitorischen Natural killer group 2A (NKG2A) Rezeptorkomplexes auf den Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) deren Aktivität hemmt. Die Hemmung dieser und weiterer immunsupprimierender Achsen zur verbesserten Tumorkontrolle ist seit einigen Jahren Bestandteil der Forschung. Die Wirksamkeit von Medikamenten wie dem Anti-NKG2A Antikörper Monalizumab oder dem Programmed cell death protein (PD) Rezeptorblocker Pembrolizumab wird bereits in klinische Studien untersucht. Obwohl diese Immuncheckpoint-Hemmer einen vielversprechenden Therapieansatz in der Therapie von Krebserkrankungen darstellen, profitieren aktuell nur ca. 20 % der behandelten Patienten von diesem Therapieansatz. Interessanterweise lassen sich auch geschlechterspezifische Unterschiede in der Ansprechrate feststellen. In der vorliegenden Studie wurden insbesondere geschlechterspezifische Unterschiede in der HLA-E Expression sowie in der sHLA-E Konzentration im Blutserum von OSCC Patienten und einer gesunden Kontrollgruppe untersucht.

Hierfür wurde sich für die immunhistochemische Färbung eines Gewebe-Mikroarrays mit einem HLA-E Antikörper entschieden. Als etablierte Methode bietet sie die Möglichkeit einer guten Beurteilbarkeit der HLA-E Expression auf dem untersuchten Gewebe bei einem gleichzeitig geringen Materialaufwand. Durch einen HLA-E spezifischen ELISA wurde die Konzentration des im Blutserum gelösten HLA-E bestimmt.

Die Ergebnisse der Untersuchungen konnten zeigen, dass eine hohe HLA-E Expression mit aggressiven Tumoren assoziiert ist. Eine hohe HLA-E-Oberflächenexpression konnte außerdem als ein geschlechtsunabhängiger prädiktiver Marker für ein schlechteres OS und PFS für Patienten mit OSCC bestätigt werden. Im Gegensatz zur Oberflächen-HLA-E Expression zeigte sich bei der Betrachtung der gelösten HLA-E Konzentration kein Zusammenhang zwischen selbiger und der Tumoraggressivität. Allerdings zeigte sich ein signifikanter geschlechtsspezifischer Unterschied zwischen den sHLA-E Konzentrationen von Männern und Frauen in der Tumorgruppe. Dies wurde als ein Hinweis darauf gewertet, dass das Immunsystem von Männern und Frauen unterschiedlich auf die Genese oraler Plattenepithelkarzinome reagiert. Obwohl die sHLA-E Konzentration alleine nicht aussagekräftig genug ist, um aus ihr eine geschlechterspezifische Adaptation der immuntherapeutischen Therapieregime ableiten zu können, sollte die geschlechterspezifische Betrachtung immunologischer Marker in weiteren Studien stärker fokussiert werden. Insbesondere vor dem Hintergrund, dass das Immunsystem von Männern und Frauen in seiner Grundaktivität sowie in der Bekämpfung von Pathologien Unterschiede aufweist, müssen Studien geschlechtsdifferenziert durchgeführt werden. Dies erscheint besonders dann notwendig, wenn immunologische Marker untersucht werden. Ein besseres Verständnis einer geschlechterspezifischen Immunität bildet die Grundlage, um Therapieregime geschlechtsadaptiert gestalten und Patienten beider Geschlechter eine optimale Therapieoption bieten zu können.

1.2 The sex-specific significance of HLA-E and its soluble form for patients with Oral Squamous Cell Carcinoma Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is one of the most common tumor entities worldwide. Despite efforts in research and therapy, the prognosis remains poor. For some years now, research has been particularly interested in gaining a better understanding of so-called "immune escape" mechanisms, through which the tumor can evade an adequate immune response. One known mechanism, which is not only used by tumor cells, is the increased surface expression of the Human leukocyte antigen class I, E (HLA-E), which inhibits the activity of Natural Killer cells (NK cells) by binding to the inhibitory Natural killer group 2A (NKG2A) receptor complex. The inhibition of this and other immunosuppressive axes to improve tumor control has been part of research for several years. The efficacy of drugs such as the anti-NKG2A antibody Monalizumab or the Programmed cell death protein (PD) receptor blocker Pembrolizumab is already being investigated in clinical trials. Although these immune checkpoint inhibitors represent a promising therapeutic approach in the treatment of cancer, only around 20 % of treated patients currently benefit from this therapeutic approach. Interestingly, there 10 are also gender-specific differences in the response rate. In the present study, gender-specific differences in HLA-E expression and sHLA-E concentration in the blood serum of OSCC patients and a healthy control group were investigated. For this purpose, immunohistochemical staining of a tissue microarray with an HLA-E antibody was chosen. As an established method, it offers the possibility of a good assessment of the HLA-E expression on the examined tissue with a low material expenditure at the same time. An HLA-E specific ELISA was used to determine the concentration of HLA-E dissolved in the blood serum. The results of the investigations showed that high HLA-E expression is associated with aggressive tumors. High surface HLA-E expression was also confirmed as a gender-independent predictive marker for poorer OS and PFS for patients with OSCC. In contrast to surface HLA-E expression, there was no correlation between the dissolved HLA-E concentration and tumor aggressiveness. However, there was a significant gender-specific difference between the sHLA-E concentrations of men and women in the tumor group. This was interpreted as an indication that the immune systems of men and women react differently to the genesis of oral squamous cell carcinomas. Although the sHLA-E concentration alone is not meaningful enough to derive a gender-specific adaptation of the immunotherapeutic treatment regimen, the gender-specific consideration of immunological markers should be given greater focus in further studies. Particularly in view of the fact that the immune system of men and women differs in its basic activity and in the fight against pathologies, studies must be conducted in a gender-differentiated manner. This seems particularly necessary when immunological markers are investigated. A better understanding of gender-specific immunity forms the basis for designing therapy regimes that are gender-adapted and offering patients of both sexes an optimal therapy option.