Design and synthesis of peptide and small molecule protein-RNA interaction inhibitors

Abstract

The aim of this thesis was to uncover novel inhibitors targeting CsrA and IMP2 in vitro, crucial for validating the envisioned proof-of-concept demonstrating that inhibiting CsrA and IMP2 will yield the desired in vivo effects in forthcoming studies, thereby validating these proteins as viable targets for antimicrobial and anticancer interventions. The thesis reasons the rationale behind selecting those proteins as potential new targets, explains how in vitro hit identification was performed and concludes with the medicinal chemistry-driven optimisation of these compounds.

Zwei allgegenwärtige und zunehmende Gesundheitsbedrohungen in unserer Gesellschaft sind antimikrobielle Resistenz und Krebs. Trotz der Existenz effizienter Behandlungen gegen mikrobielle Infektionen hat der weit verbreitete Missbrauch von Antibiotika und ein Mangel an Innovation und wirtschaftlichem Interesse an antimikrobieller Forschung zur Verbreitung von multiresistenten Pathogenstämmen geführt. Diese Stämme stellen eine ernsthafte Gefahr für die öffentliche Gesundheit dar, eine Bedrohung, die in Zukunft voraussichtlich zunehmen wird. Die zweite Gefahr für die öffentliche Gesundheit, stellt Krebs dar. Obwohl die Krebsforschung erhebliche öffentliche und wirtschaftliche Aufmerksamkeit erhält, bleibt Krebs weltweit die zweithäufigste Todesursache. Mit zahlreichen Krebsarten und Unterarten, die gegen konventionelle Therapien wie Chemotherapie und Strahlentherapie resistent sind, besteht ein dringender Bedarf an innovativen Behandlungsoptionen. In dieser Doktorarbeit werden zwei verschiedene RNA-bindende Proteine untersucht. Das erste davon ist der "Carbon Storage Regulator A" (CsrA), ein posttranskriptionaler Regulator, welcher in den meisten gramnegativen Bakterien sehr verbreitet und in seiner Struktur stark konserviert ist, aber in Eukaryoten fehlt, was ihn zu einem vielversprechenden Ziel für Antivirulenz-Wirkstoffe macht. Das zweite untersuchte Protein ist das "Insulin-like Growth Factor 2 mRNA Binding Protein 2" (IMP2), ein posttranskriptionaler Regulator, der in Säugetieren vorkommt und für die fötale Entwicklung entscheidend ist. IMP2 ist in zahlreichen Säugetierkrebszelllinien hochreguliert und wurde mit der Begünstigung der Zellproliferation bei Krebs in Verbindung gebracht, was es zu einem vielversprechenden Ziel für eineTherapie gegen Krebs macht. Das Ziel dieser Arbeit war es, neue Inhibitoren zu identifizieren, die CsrA und IMP2 in vitro inhibieren können. Dies ist ein entscheidender Schritt um in einem späteren Stadium zeigen zu können, dass die Hemmung von CsrA und IMP2 die gewünschten in vivo-Effekte erzielen kann und damit die anvisierten Proteine als valide Antivirulenz bzw. Anti-Krebs Targets zu bestätigen. Die Arbeit begründet die Auswahl dieser Proteine als potenzielle neue Ziele, erläutert, wie die Identifizierung von Hits in vitro durchgeführt wurde, und schließt mit der medizinisch-chemischen Optimierung dieser Verbindungen ab.