Investigating the complexity of time-dependent drug-drug and drug-food interactions involving CYP3A4 using physiologically based pharmacokinetic modeling

Abstract

Drug-drug interactions (DDIs) pose a high risk for adverse drug reactions. Therefore, safe drug therapy requires a thorough understanding of a drug’s DDI potential. This is achieved by assessing enzyme metabolism, inhibition, and induction of a drug in vitro and in clinical trials. However, concentration- and time-dependent enzyme inactivation or induction, characterized by slow effect onset and prolonged duration, pose challenges in predicting DDI outcomes. In addition, the effect of food components on drug metabolism remains underinvestigated. Here, the wide natural variability complicates conducting reliable studies and understanding food-drug interactions (FDIs). DDIs and FDIs involving CYP3A4 are highly clinically relevant, as CYP3A4 metabolizes 50 - 60% of marketed drugs and its high intestinal expression can impact drug bioavailability. In this thesis, whole-body physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models of the CYP3A4 substrate felodipine, the inducer carbamazepine, and the mechanism-based inhibitor grapefruit were established. In a comprehensive interaction network, the models were applied to describe complex CYP3A4-mediated time-dependent DDIs and FDIs and the contribution of intestinal CYP3A4 modulation to the overall DDI outcome. The models can be applied to support investigations in drug development. The presented grapefruit PBPK model showcases the potential of PBPK modeling to describe FDIs and may serve as a blueprint for further FDI modeling approaches.

Arzneimittelinteraktionen erhöhen das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Eine sichere Therapie erfordert daher ein tiefgreifendes Verständnis des Interaktionsrisikos eines Arzneistoffs, das in In-vitro-Experimenten und klinischen Studien untersucht wird. Hierbei stellen die Enzyminaktivierung und -induktion - gekennzeichnet durch einen langsam eintretenden, aber langanhaltenden Effekt - eine Herausforderung bei der Abschätzung des Interaktionspotenzials dar. Außerdem sind Nahrungsmittelinteraktionen nicht ausreichend erforscht. Die natürliche Variabilität der Nahrungsmittel erschwert die Planung von Studien und das Abschätzen des Effekts. CYP3A4-vermittelte Interaktionen sind klinisch sehr relevant, da CYP3A4 50 - 60% der Arzneimittel metabolisiert und aufgrund der hohen intestinalen Expression ihre Bioverfügbarkeit beeinflussen kann. In dieser Arbeit wurden Physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK) Modelle für das CYP3A4-Substrat Felodipin, den Induktor Carbamazepin und den Mechanismus-basierten Inhibitor Grapefruit erstellt. In einem umfassenden Interaktionsnetzwerk wurden die Modelle verwendet, um CYP3A4-vermittelte zeitabhängige Arzneimittel- und Nahrungsmittelinteraktionen vorherzusagen und die Auswirkungen der intestinalen CYP3A4-Modulation zu beschreiben. Die Modelle können zukünftig in der Arzneimittelentwicklung eingesetzt werden. Das Grapefruit PBPK Modell kann als Grundlage für Modellierungsansätze zur Beschreibung von Nahrungsmittelinteraktionen dienen.