Unraveling resistance mechanisms of ESKAPE pathogens with novel natural products and approaches : Armeniaspirols, Cystobactamids and Myrtucommulones

Abstract

Antimicrobial resistance poses a serious threat to public health, causing numerous deaths annually. Natural products offer potential for new antimicrobial therapies amidst bacterial resistance. This thesis explores resistance mechanisms of ESKAPE pathogens to three natural products using diverse methods including culture-, molecular-, biochemical-, and bio-informatic-based techniques. Armeniaspirols from Streptomyces armeniacus induce membrane depolarization in bacteria. Gram-negative Escherichia coli ΔtolC exhibits efflux-mediated resistance via mutations up-regulating the ArcAB-TolC homolog efflux pump genes, mdtNOP. Cystobactamids, topoisomerase inhibitors, reveal high-level resistance in carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii due to target mutations and efflux mechanisms. Myrtucommulones-resistant Staphylococcus aureus mutants show cross-resistance to vancomycin, daptomycin, and ß-lactams due to response regulator deletions, leading to a VISA-like phenotype. Understanding these mechanisms is vital for developing antimicrobial therapies to combat bacterial resistance. The study’s methods and findings offer insights for future drug optimization.

Antimikrobielle Resistenz stellt eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar und verursacht jährlich zahlreiche Todesfälle. Naturprodukte bieten ein Potenzial für neue antimikrobielle Therapien angesichts der bakteriellen Resistenz. Diese Dissertation untersucht die Resistenzmechanismen von ESKAPE-Pathogenen gegenüber drei Naturprodukten mithilfe verschiedener Methoden, darunter kultur-, molekular-, biochemisch- und bioinformatisch-basierte Techniken. Armeniaspirole aus Streptomyces armeniacus induzieren eine Membrandepolarisation bei Bakterien. Gram-negative Escherichia coli ΔtolC zeigt effluxvermittelte Resistenz durch Mutationen, die die ArcAB-TolC-Homologe Effluxpumpengene, mdtNOP, hochregulieren. Cystobactamide, Topoisomerase-Inhibitoren, zeigen eine hohe Resistenz bei carbapenemresistenten Acinetobacter baumannii aufgrund von Zielmutationen und Effluxmechanismen. Myrtucommulone-resistente Staphylococcus aureus-Mutanten weisen Kreuzresistenz gegen Vancomycin, Daptomycin und ß-Laktame aufgrund von Deletionen des Antwortregulators auf, was zu einem VISA-ähnlichen Phänotyp führt. Das Verständnis dieser Mechanismen ist entscheidend für die Entwicklung antimikrobieller Therapien zur Bekämpfung bakterieller Resistenz. Die Methoden und Ergebnisse der Studie bieten Einblicke für die zukünftige Optimierung von Medikamenten.