Die Matteson-Homologisierung zur Derivatisierung von (–)-Doliculid und dem Aufbau von THF-Strukturen und 1,2-syn-Motiven

Abstract

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Anwendung der Matteson Reaktion zum Aufbau komplexer C-haltiger Strukturen, beispielsweise zur Synthese von Polyketiden oder Lipiden. Basierend auf vorherigen Ergebnissen wurde die Totalsynthese des Aktin-stabilisierenden, cytotoxischen Naturstoffs (–)-Doliculid via Matteson Homologisierung optimiert und das Polyketid-Fragment über acht iterative Homologisierungen aufgebaut. Über Variation des einzuführenden Nukleophils wurden so Modifizierungen des Polyketids ermöglicht, um so Doliculid Analoga mit veränderten pharmakologischen Eigenschaften zu synthetisieren. Daneben wurden bisher wenig untersuchte Carbenoide, z.B. 1,1-Dichlorethyllithium, in der Matteson-Homologisierung eingesetzt. Durch Substitution mit Hydrid wurden sekundäre Boronsäureester erhalten, deren α-stereogenes Zentrum gegenüber der klassischen Matteson-Reaktion mit Cl2CHLi und Substitution mit Methyl-Nukleophilen invertiert ist. Die Verwendung von C-Nukleophilen ermöglichte die Synthese tertiärer Boronsäureester. Zur Synthese von THF-Strukturen wurde Trimethylsilylethanolat als Nukleophil in der Matteson-Reaktion eingeführt, welches nach drei weiteren Homologisierungen eine spontane Cyclisierung zum THF einging. Durch Wahl geeigneter Nukleophile konnten so komplexe Strukturen hochdiastereoselektiv aufgebaut und weiter funktionalisiert werden. Die Anwendbarkeit der Methode wurde anhand der Totalsynthese des Naturstoffs trans-Oxylipid gezeigt.

This work focuses on the application of the Matteson reaction for constructing complex C-containing structures, such as the synthesis of polyketides or lipids. Building on prior results the total synthesis of the actin-stabilizing cytotoxic natural product (–)-Doliculide via Matteson’s homologation approach was optimized, constructing the polyketide fragment in eight iterative homologations. Variation of the introduced nucleophile led to modifications of the polyketide, allowing the synthesis of Doliculide analogs with altered pharmacological properties. Additionally, carbenoids such as 1,1-dichloroethyllithium were employed in the Matteson homologation. Through hydride substitution, secondary boronic esters were obtained, featuring an α-stereogenic center inverted compared to the classical Matteson reaction with Cl2CHLi and substitution with methyl nucleophiles. The use of C-nucleophiles enabled the synthesis of tertiary boronic esters. For the synthesis of THF-structures, trimethylsilylethanolate was introduced as nucleophile in the Matteson reaction, which underwent spontaneous cyclization to the THF after three additional homologations. With the right choice of nucleophiles, this route allowed for the highly diastereoselective construction and further functionalization of complex structures. The applicability of the method was demonstrated through the total synthesis of the natural product trans-Oxylipid.