Combating antimicrobial resistance by targeting underexplored pathways

Abstract

Antimicrobial resistance (AMR) is widely considered one of the greatest threats to public health in the 21st century. To turn the tide in the fight against it, anti-infectives with unpreceded mechanisms of action are desperately needed. Within this study, we address this challenge by investigating two underexplored drug targets found across a spectrum of pathogens, including Plasmodium falciparum, Pseudomonas aeruginosa, and Streptococcus pneumoniae. The first target is the third enzyme of the Methyl-D-Erythritol Phosphate (MEP) pathway namely, IspD. The pathway is essential in many pathogens for the biosynthesis of the universal isoprenoid precursors isopentenyl diphosphate (IDP) and dimethylallyl diphosphate (DMADP) but is absent in human cells. Our endeavors encompass a comprehensive review of existing literature on the enzyme and its inhibitors, various screenings, and optimization of identified hits. Our second target is the energy-coupling factor (ECF) transporters, a class of transmembrane proteins essential for the uptake of various water-soluble vitamins and metal cations. These transmembrane proteins are common among Gram-positive pathogens, including S. pneumoniae and Staphylococcus aureus, but are absent in human cells. Our efforts entail a screening campaign followed by optimization of the identified hit compound. In summary, we expanded the arsenal of inhibitors of two un(der)explored targets that could potentially play a pivotal role in combating AMR in the near future by providing access to resistance-breaking antibiotics with an unprecedented mode of action. Furthermore, with the review, we aimed to facilitate research conducted on IspD.

Die antimikrobielle Resistenz (AMR) gilt weithin als eine der größten Bedrohungen für die öffentliche Gesundheit im 21. Jahrhundert. Um das Blatt im Kampf gegen die Resistenz zu wenden, werden Antiinfektiva mit bisher unbekannten Wirkmechanismen dringend benötigt. In dieser Studie widmen wir uns dieser Herausforderung, indem wir zwei bisher wenig erforschte Angriffspunkte für Medikamente untersuchen, die in einem breiten Spektrum von Krankheitserregern vorkommen, darunter Plasmodium falciparum, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis und Streptococcus pneumoniae. Das erste Zielprotein, auf das sich diese Arbeit konzentrierte, ist das dritte Enzym des Methyl-D-Erythritolphosphat(MEP)-Wegs, nämlich IspD. Dieser Stoffwechselweg ist in vielen Krankheitserregern für die Biosynthese der universellen Isoprenoid-Vorstufen Isopentenyl-Diphosphat (IDP) und Dimethylallyl-Diphosphat (DMADP) unerlässlich und fehlt vor allem in menschlichen Zellen. Unsere Bemühungen umfassen eine umfassende Betrachtung der vorhandenen Literatur über das Enzym und seine Inhibitoren, verschiedene Screenings und die Optimierung der identifizierten Hits. Unser zweites Zielprotein sind die Energy-Coupling-Factor (ECF)-Transporter, eine Klasse von Transmembranproteinen, die für die Aufnahme verschiedener wasserlöslicher Vitamine und Metallkationen wichtig sind. Diese Transmembranproteine sind in einer Untergruppe von Gram-positiven Krankheitserregern, einschließlich Streptococcus pneumoniae und S. aureus, vorhanden, fehlen aber in menschlichen Zellen. Unsere Bemühungen umfassen eine Screening_Kampagne einer hauseigenen Substanzbibliothek und die anschließende Optimierung eines der identifizierten Treffer. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir das Arsenal an Hemmstoffen für zwei un(ter)erforschteTargets erweitert haben, die in naher Zukunft eine entscheidende Rolle bei der Bekämpfung von AMR spielen könnten. Darüber hinaus wollten wir mit dem Übersichtsartikel die Forschung zu IspD erleichtern.