Expanding the scope of bioactive natural products from myxobacteria through alteration of cultivation conditions

Abstract

Myxobacteria have turned out to be a prolific source of novel natural products with diverse chemical scaffolds and intriguing bioactivities. However, the majority of biosynthetic pathways in myxobacterial genomes cannot be linked to the matching natural products in standard laboratory cultivation settings. This thesis aimed to exploit this cryptic biosynthetic potential by altering cultivation conditions. Variations in the composition of cultivation media, increased the production levels of the antibiotic angiolam, enabling the purification of four novel congeners. Furthermore, cultivation of the novel myxobacterium MSr12523 in several cultivation media led to the discovery and purification of the sorangicin P antibiotic as an addition to the sorangicin scaffold. Cocultivation of MSr12523 with mycolic acid containing bacteria triggered and increased the production of the novel anti-mycobacterial myxenolone and thuggacin P antibiotics, respectively. All compound families were investigated for their chemical structures, biosynthetic pathways, and biological activities. Finally, a high-throughput elicitor screening platform for myxobacteria was developed as a novel and faster way to access the cryptic biosynthetic potential of these microorganisms.

Myxobakterien haben sich als ergiebige Quelle für neuartige Naturstoffe mit vielfältigen chemischen Gerüsten und faszinierenden Bioaktivitäten erwiesen. Die meisten Biosynthesewege in den Genomen von Myxobakterien können jedoch in Standard-Laborkulturen nicht mit den jeweiligen Naturstoffen in Verbindung gebracht werden. Ziel dieser Arbeit war es, dieses kryptische biosynthetische Potenzial durch Veränderung der Kultivierungsbedingungen auszunutzen. Durch Veränderungen in der Zusammensetzung der Kultivierungsmedien konnte die Produktion des Antibiotikums Angiolam gesteigert werden, wodurch die Aufreinigung von vier neuen Strukturvarianten möglich wurde. Darüber hinaus führte die Kultivierung des neuartigen Myxobakteriums MSr12523 in verschiedenen Kultivierungsmedien zur Entdeckung und Isolierung des Antibiotikums Sorangicin P als Ergänzung der Sorangicin-Klasse. Die Co-Kultivierung von MSr12523 mit mykolsäurehaltigen Bakterien löste die Produktion der neuen antimykobakteriellen Antibiotika Myxenolon und Thuggacin P aus beziehungsweise erhöhte sie. Alle Molekülfamilien wurden bezüglich ihrer chemischen Strukturen, Biosynthesewege und biologischen Aktivitäten untersucht. Schließlich wurde eine Hochdurchsatz-Screening-Plattform für Myxobakterien entwickelt, die einen neuen und schnelleren Zugang zum kryptischen Biosynthesepotenzial dieser Mikroorganismen bietet.