Synthese neuartiger Muraymycin-Konjugate zur Verbesserung der bakteriellen Zellaufnahme

Abstract

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Synthese und biologische Evaluation von antibiotisch wirksamen Muraymycin-Transporter-Konjugaten. Durch Konjugation von Muraymycin-Ana-loga, einer Klasse von Nucleosid-Antibiotika, die das zur Zellwand-Biosynthese benötigte En-zym MraY inhibieren, sollte eine erhöhte Zellaufnahme in Bakterien erreicht werden. Als Transporter-Verbindungen wurden Derivate des Aminoglycosid-Antibiotikums Streptomycin, ein Derivat des Siderophors Enterobactin, das Silsesquioxan GuCOSS und ein zellpenetrieren-des Peptid eingesetzt. Generell wurden zwei verschiedene Arten der Konjugation untersucht: zum einen eine stabile Konjugation über eine Triazol-Bindung, welche mittels CuAAC erreicht wurde, als auch eine intrazellulär spaltbare Konjugation über eine Disulfidbrücke. In einer ebenfalls durchgeführten SAR-Studie wurden die zur Konjugation benötigten Ände-rungen an der Muraymycin-Grundstruktur als auch eine Reihe an zusätzlich hergestellten 5'-Desoxy-Muraymycin-Analoga mit variierenden Seitenketten untersucht.

This PhD project had the focus on the synthesis and biological evaluation of conjugates of muraymycin analogues with cell-penetrating moieties. The employed muraymycin analogues belong to the class of nucleoside antibiotics and inhibit the enzyme MraY, which is part of bacterial cell wall biosynthesis. Different kinds of cell-penetrating moieties were utilized with the goal of an improved cellular uptake of the muraymycin analogues. Several streptomycin derivatives, an enterobactin derivative, the silsesquioxane GuCOSS as well as a cell-penetrating peptide were used for these conjugates. Two general types of conjugations were used: a stable triazole conjugation achieved via CuAAC and an intracellularly cleavable disulfide unit. Additionally, an SAR-study with the obtained 5'-deoxy muraymycin analogues, as well as further synthesized 5'-deoxy muraymycin analogueswith varying side chains was performed.