Pharmakokinetisches Modell für Propofol-Sufentanil während Allgemeinanästhesie

Abstract

Hintergrund: Eine große Herausforderung bei der Durchführung von Allgemeinanästhesien ist der sichere und effektive Umgang mit Medikamenten. Ein Grund hierfür stellt die große interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Arzneimitteln dar. Im Rahmen von total intravenöser Anästhesie dosieren Anästhesisten Medikamente u.a. unter Berücksichtigung deren pharmakologischer Eigenschaften, aufgrund von eigener Erfahrung und anhand klinischer Zeichen der Patienten. Eine Echtzeit-Konzentrations-Messung wie bei der balancierten Anästhesie mit Inhalationsanästhetika existiert aktuell nicht oder ist nur durch hohen Aufwand im Labor möglich. Mittels Target-Controlled-Infusion (TCI) ist es allerdings möglich Plasmakonzentrationen von Medikamenten anzusteuern, die auf Grundlage pharmakokinetischer Modelle berechnet wurden. Es gibt bereits eine Vielzahl von pharmakokinetischen Modellen für Propofol und für Sufentanil. Eine populationspharmakokinetische Untersuchung, die Wechselwirkungen zwischen beiden Medikamenten herausstellen konnte, existiert bisher nicht. Ziel dieser Arbeit sollte die Berechnung eines populationsbasierten pharmakokinetischen Models von Propofol und Sufentanil sein. Der Einfluss von Covariaten sollte beschrieben und mögliche Interaktionen zwischen den beiden Medikamenten eruiert werden, um daraus adäquate Dosierungsempfehlungen ableiten zu können. Methoden: In dieser prospektiven Studie führten wir eine Allgemeinanästhesie mit Propofol und Sufentanil bei 35 Patienten im Alter von 35 - 88 Jahren durch. Die Propofolgabe erfolgte als TCI mit dem Parametersatz des Marsh-Modells. Sufentanil wurde bolusweise nach Bedarf des Patienten dosiert. Während der Narkose wurden arterielle Blutproben entnommen und die Plasmakonzentrationen von Propofol und Sufentanil mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) ermittelt. In die Analyse wurden 341 Blutproben eingeschlossen. Die Berechnung des pharmakokinetischen Modells wurde anschließend mit dem Software-Programm NONMEM durchgeführt. Ergebnisse: Die erhobenen Daten konnten sowohl für Propofol, als auch für Sufentanil an ein 3-Kompartiment-Modell angepasst werden. Als relevante Covariaten im Propofol-Modell wurden Alter > 60 Jahren, Körpergröße und Quotient aus Herzfrequenz und diastolischem Blutdruck auf die Eliminationsclearance Clelim(Propofol) sowie Körpergröße auf das zentrale Kompartiment V1 identifiziert. In das Sufentanil-Modell konnte die Covariate Alter > 60 Jahren mit Einfluss auf die Eliminationsclearance Clelim(Sufentanil) integriert werden. Ebenso zeigte sich eine Interaktion von Propofol und Sufentanil auf pharmakokinetischer Ebene. So ließ sich eine Reduktion der Eliminationsclearance Clelim(Sufentanil) von Sufentanil mit Zunahme der Propofolkonzentration im zentralen Kompartiment V1 des Propofol-Modells feststellen. Die Modellbewertung erfolgte anhand der Objektivierungsfunktion und Goodness-of-fit Plots. Es zeigte sich eine gute Korrelation der gemessenen und der durch das Modell vorhergesagten Plasmakonzentrationen mit einer Präzision von 15,9% für das Propofol-Modell und 18,9% für das Sufentanil-Modell. Zusammenfassung: Bei der Komedikation mit Propofol und Sufentanil müssen pharmakokinetische Wechselwirkungen berücksichtigt werden, die zu einer Dosisanpassung während der Narkose führen. Bei älteren Patienten ist eine Dosisreduktion von Propofol und Sufentanil sinnvoll, um Nebenwirkungen zu vermeiden.

Background: A major challenge in the performance of general anesthesia is the safe and effective handling of medication. One reason for this is the large inter-individual variability of the pharmacokinetics of drugs. In the context of total intravenous anesthesia, anesthesiologists dose medications on the one hand taking into account pharmacological properties and on the other hand on the basis of their own experience and of clinical signs of the patients. A realtime concentration measurement as with balanced anesthesia with inhalation anesthetics does not currently exist or is only possible through high effort in the laboratory. By means of targetcontrolled infusion (TCI), however, it is possible to control plasma concentrations of drugs that have been calculated on the basis of pharmacokinetic models. There are already a variety of pharmacokinetic models for propofol and for sufentanil. A population pharmacokinetic study that is able to identify interactions between the two drugs does not yet exist. The aim of this work should be the calculation of a population-based pharmacokinetic model of propofol and sufentanil. The influence of covariates should be described and possible interactions between the two drugs should be determined in order to be able to derive adequate dosage recommendations. Methods: In this prospective study, we performed general anesthesia with propofol and sufentanil in 35 patients aged 35 - 88 years. Propofol administration was carried out as TCI with the parameter set of the Marsh model. Sufentanil was dosed bolus-wise as required by the patient. During anesthesia, arterial blood samples were taken and plasma concentrations of propofol and sufentanil were determined using High-performance-liquid-chromatographie (HPLC). 341 blood samples were included in the analysis. The calculation of the pharmacokinetic model was then carried out with the software program NONMEM. Results: The collected data could be adapted to a 3-compartment model for both propofol and sufentanil. Relevant covariates in the propofol model were identified as age > 60 years, height and quotient of heart rate and diastolic blood pressure to the elimination clearance Clelim(Propofol) and height to the central compartment V1. In the sufentanil model, the covariate age > 60 years with influence on the elimination clearance Clelim(Sufentanil) could be integrated. There was also an interaction of propofol and sufentanil at the pharmacokinetic level. Thus, a reduction in the elimination clearance Clelim(Sufentanil) of sufentanil with an increase in the propofol concentration in the central compartment V1 of the propofol model could be observed. The model evaluation was based on the objective function and goodness-of-fit plots. There is a good correlation of the plasma concentrations measured and the plasma concentrations predicted by the model with a precision of 15.9% for the propofol model and 18.9% for the sufentanil model. Summary: In comedication with propofol and sufentanil, pharmacokinetic interactions must be taken into account, that leading to dose adjustment during anesthesia. In elderly patients, a dose reduction of propofol and sufentanil is useful to avoid side effects.