Influence of the glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ) on macrophage-associated inflammation and statin-mediated effects

Abstract

The glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ) is an immunomodulatory protein playing a pivotal role in macrophages' immune response. The aim of the present studies was the investigation and role of GILZ in different settings: The first part of this study focused on the function and regulation of GILZ in aging and macrophage activation. The term “inflammaging” describes the acquired state of low- term chronic inflammation contributing to an age-related imbalanced immune system. The elucidation of impaired glucocorticoid metabolism and reduced levels of glucocorticoids (GC) in the myeloid compartment of aged mice resulting in a dysregulated immune network was part of this study. Second, this study focused on statins' effects on GILZ. Statins represent the most prescribed class of drugs for the treatment of hypercholesterolemia as the underlying condition in cardiovascular diseases (CVDs). Besides lipid-lowering actions, statins exert muscle-related side effects and are postulated to mediate anti-inflammatory actions by mechanisms not fully elucidated. Statins can induce GILZ in skeletal muscle and macrophages. The study revealed mechanistic aspects of Gilz-upregulation and the involvement of the mevalonate pathway in macrophages in vitro and ex vivo as well as the mediating role of GILZ in statin-induced muscle damage in vitro and in vivo.

Der Glucocorticoid-induzierte Leucin Zipper (GILZ) ist ein Protein mit immunmodulierenden Eigenschaften, welches eine wichtige Rolle in der Immunantwort von Makrophagen spielt. Ziel der vorliegenden Studien war die Untersuchung von GILZ in unterschiedlichen Ansätzen: Die Rolle und Funktion von GILZ während des Alterungsprozesses und bei Makrophagenaktivierung war Bestandteil des ersten Studienteils. Mit zunehmendem Lebensalter verändert sich das Immunsystem hin zu einem entzündungsähnlichen Zustand. Die Untersuchung im myeloiden Kompartiment von gealterten Mäusen zeigte, dass reduzierte Glucocorticoid (GC) Spiegel und ein veränderter Glucocorticoidmetabolismus Teil dieses fehlregulierten Immunnetzwerkes sind. Ein weiteres Ziel dieser Studie war die Untersuchung des Einflusses von Statinen auf GILZ. Bei Statinen handelt es sich um die meistverordnete Gruppe von Arzneimitteln, die bei Hypercholesterinämie eingesetzt werden. Neben ihrer lipidsenkenden Wirkung werden Statinen auch muskelschädigende und anti-entzündliche Eigenschaften, deren Mechanismen nicht vollständig geklärt sind, zugeschrieben. Zunächst wurde gezeigt, dass Statine Gilz in Muskelzellen und Makrophagen induzieren kann. Es konnten mechanistische Aspekte der Gilz Induktion unter Beteiligung des Cholesterolsyntheseweges in Makrophagen in vitro und ex vivo, sowie die Beteiligung von GILZ an muskelschädigenden Eigenschaften in vivo und in vitro, gezeigt werden.