Synthesis and biological evaluation of novel antibacterial agents

Abstract

The early steps of bacterial cell wall synthesis are underutilized as antibacterial drug targets with only fosfomycin being clinically used. They represent an opportunity to escape the rising problem of bacterial resistance. Fosfomycin targets MurA, the first member of the Mur family of enzymes. MurA was the main target for the development of inhibitors in this work. Pyrazolidinones were discovered as dual inhibitors of MurA/MurB enzymes, possessing a broad-spectrum antibacterial action (chapter 3.2). Screenings of an available compound library led to the discovery of pyrrolidinedione derivatives as MurA inhibitors, active on both wild-type (WT) and fosfomycin-resistant C115D mutant MurA (chapter 3.3). The second group of discovered MurA inhibitors were 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid (ANS) derivatives. These ANS analogues acted on various subtypes of MurA, WT and C115D E. coli MurA, in addition to E. cloacae MurA (chapter 3.4). The final project involved optimization of the entry of an established MurB inhibitor into resistant bacterial cells, without increasing the mammalian cell toxicity, through the use of liposomes loaded with nanoparticles (chapter 3.5).

Die frühen Schritte der bakteriellen Zellwandsynthese sind ein selten verwendetes antibakterielles Wirkstoff-Target, wobei lediglich Fosfomycin klinisch angewendet wird. Insofern bietet eine Hemmung dieser Schritte eine Möglichkeit, bakteriellen Resistenzen entgegenzuwirken. Das Target-Protein von Fosfomycin ist MurA, welches das erste Mitglied der Mur-Enzym-Familie darstellt. MurA war das Haupttarget für die Entwicklung neuer Inhibitoren in der hier vorliegenden Arbeit. Hierfür wurden Pyrazolidinone, welche ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum aufwiesen, als duale Inhibitoren der Enzyme MurA und MurB entdeckt (Kapitel 3.2). Das Screening einer verfügbaren Substanzbibiliothek resultierte in der Entdeckung von Pyrrolidindion-Derivaten als MurA-Inhibitoren. Diese wiesen sowohl gegen Wildtyp-(WT)-MurA als auch gegen die Fosfomycin-resistente C115D-Mutante von MurA inhibitorische Aktivität auf (Kapitel 3.3). Als eine weitere Gruppe von MurA-Inhibitoren wurden außerdem Derivate von 8-Anilinonaphthalin-1-sulfonsäure (ANS) identifiziert. Diese zeigten inhibitorische Aktivität gegenüber verschiedenen Subtypen von MurA: WT- und C115D-MurA aus E. coli sowie MurA aus E. cloacae (Kapitel 3.4). Als letztes Projekt wurde die Optimierung der Aufnahme eines etablierten MurB-Inhibitors in resistente Bakterienzellen angestrebt. Hierbei sollte die Toxizität gegenüber Säugerzellen nicht erhöht werden, was durch die Verwendung von Nanopartikel-beladenen Liposomen erfolgte (Kapitel 3.5).