Effekt oraler Vitamin D - Einnahme auf den 25-Hydroxyvitamin D Serumspiegel bei gesunden Erwachsenen in Europa : Ein systematischer Review und Meta-Analyse

Abstract

Vitamin D-Mangel ist ein weltweit großes Gesundheitsproblem. Mit Ausnahme Skandinaviens ist der Vitamin D-Status in Europa niedriger als auf anderen Kontinenten wie Nordamerika, Asien oder Australien. In der Winterzeit von Oktober bis März ist in europäischen Breitengraden der UV-B Anteil der Sonnenstrahlen zu schwach, um in der Haut eine ausreichende Vitamin D-Synthese zu gewährleisten. Vitamin D-Mangel und assoziierte Folgeerkrankungen könnten aber durch orale Vitamin D-Supplementierung beseitigt bzw. verhindert werden. Bevor hierfür präzise Empfehlungen ausgesprochen werden können ist es allerdings erforderlich, in den jeweiligen Populationen über genaue Angaben zum Vitamin D Status und über die Auswirkungen einer oralen Supplementierung mit Vitamin D zu verfügen. Als ein Beitrag diese Lücke für Europa zu schließen, wurde in diesem systematischen Review mit Meta-Analyse der Effekt der oralen Gabe von Vitamin D auf den 25(OH)D-Serumspiegel in gesunden, erwachsenen Probanden in Europa untersucht und anschließend Dosisempfehlungen für einen optimalen Vitamin D-Status abgeleitet. Geeignete Primärstudien (randomisiert oder nicht-randomisiert, Placebo-kontrolliert), wurden in aufeinander folgenden Literaturrecherchen (MEDLINE, bis 02. Januar 2022), zunächst unter Verwendung der Suchbegriffe „Vitamin D, Ergocalciferol, Calcifediol, 25-hydroxyvitamin D, Cholecalciferol, Vitamin D deficiency, Dietary supplements“, sowie anschließend aus den Referenzen systematischer Reviews und Meta-Analysen zur Vitamin D-Supplementierung identifiziert. In der Gesamtpopulation (49 Primärstudien mit 73 Studienarmen und insgesamt 7320 Probanden aus 4005 Suchergebnissen) lag das mittlere Alter der Vitamin D-Gruppe bei 46,8 Jahren (Spannweite 63,9) sowie in der Placebogruppe bei 44,8 Jahren (Spannweite 64,2). Über alle Studien hinweg zeigte sich in beiden Gruppen eine ungleiche Verteilung im Geschlechterverhältnis (Frauen zu Männer) von 61% zu 39%. Die mittlere Dauer der Vitamin D- oder Placebo-Intervention betrug 136,78 Tage (Spannweite 1088 Tage). In der Vitamin D-Gruppe betrug die mittlere gewichtete Baseline 25(OH)D-Konzentration 33,01 nmol/L und in der Placebo-Gruppe 33,84 nmol/L. Die mittlere gewichtete Dosis lag bei 35,64 μg/d Vitamin D. In dieser Gesamtpopulation zeigte sich in einer Meta-Analyse ein verhältnismäßig geringer Anstieg der 25(OH)D-Serumkonzentration von 1,77 nmol/L je 2,5 μg/d (100 IE) oral supplementiertem Vitamin D (mittlere gewichtete Dosis 35,64 μg/d). Darüber hinaus konnten wir schätzen, dass bei einer Vitamin D-Einnahme von 24,90 µg/d (~995,94 IE/d) über 95% der Population die angestrebte 25(OH)D-Serumkonzentration von mindestens 50 nmol/L erreichen würde. Da die nach Vitamin D Supplementierung resultierende 25(OH)D-Serumkonzentration von vielen Faktoren, darunter Alter, Baseline 25(OH)D-Status und verabreichte Vitamin D Tagesdosis, abhängt, wurde deren möglicher Einfluss in Subgruppenanalysen untersucht. Sensitivitätsanalysen in diesen zuvor definierten Subgruppen zeigten eine Abhängigkeit von Alter und mehreren anderen Faktoren. Damit mindestens 95% der Population die angestrebte 25(OH)D-Serumkonzentration von ≥50 nmol/L erreichten, war bei den 18-59-Jährigen eine Dosis von 35,91 µg/d (1436,25 IE/d) Vitamin D notwendig, wogegen bei den ≥60-Jährigen hierfür bereits eine Dosis von 15,49 µg/d (619,77 IE/d) ausreichend war. Zunächst wurden hierzu verschiedene Dosiskategorien wie folgt eingeteilt: niedrig (<37,5 μg), mittel (≥37,5 μg bis <75 μg) und hoch (≥75 μg). Je höher die Vitamin D-Supplementierung dosiert war, desto geringer war die resultierende Veränderung der 25(OH)D-Serumkonzentration je 2,5 μg supplementiertem Vitamin D. In der Population ≥60 Jahre war diese Dosis-abhängige Veränderung der resultierenden 25(OH)D-Serumkonzentration stärker ausgeprägt (niedrig: 5,68; mittel: 1,63; hoch: 0,89 nmol/L) als bei den 18-59-Jährigen (3,31; 1,49; 0,91 nmol/L). Vor allem in der niedrigen Dosiskategorie trat dieser Unterschied besonders hervor. Ein konsistentes Bild zeigte sich zudem auch im stärkeren Serumanstieg in den Subgruppen Baseline <50 nmol/L gegenüber ≥50 nmol/L, mit ebenso stärkerer Ausprägung bei den ≥60-Jährigen (<50 nmol/L: 5,77 vs. ≥50 nmol/L: 1,35 nmol/L) als bei den 18-59-Jährigen (1,35 vs. 1,07 nmol/L). Im jüngeren Alterskollektiv (18-59-Jahre) zeigte sich über alle Studien kein Unterschied im absoluten 25(OH)D-Serumanstieg der mittleren gegenüber der niedrigen Dosiskategorie (p=0,16). Der absolute Serumanstieg war in der hohen Dosiskategorie signifikant stärker ausgeprägt verglichen mit den mittleren (p=0,01) und niedrigen Dosiskategorie (p=0,001). Bestätigende Ergebnisse zeigten sich auch in den Dosiskategorien der weiteren Subgruppen Baseline <50 nmol/L (mittlere: p=0,019 bzw. niedrige: p=0,04), nördliche Breitengrade (p<0,0001 bzw. p<0,00001) sowie deren Subgruppe Baseline <50 nmol/L (p<0,0001 bzw. p<0,00001). Es zeigte sich allerdings in der Subgruppe Baseline ≥50 nmol/L ein signifikanter absoluter 25(OH)D-Serumanstieg bereits ab der mittleren gegenüber der niedrigen Dosiskategorie (p=0,006). Zudem zeigte sich kein signifikanter Effekt in der hohen Dosiskategorie (p=0,07). Der signifikante absolute Effekt der mittleren gegenüber der niedrigen Dosiskategorie zeigte sich auch in der Subgruppe der nördlichen Breitengrade mit Baseline ≥50 nmol/L (p=0,0004). Allerdings konnte hier kein Vergleich zur hohen Dosiskategorie mangels Anzahl an Studien durchgeführt werden.

Innerhalb der einzelnen Dosiskategorien zeigten sich im jüngeren Alterskollektiv der niedrigen Dosiskategorie durchweg höhere Serumanstiege bei Baseline Serumwerten <50 nmol/L. Mit Ausnahme der Subgruppe mittleren gegenüber den nördlichen Breitengraden, schien die Vitamin D-Dosis grundsätzlich nicht ausreichend, um absolute Unterschiede im Serumanstieg der Subgruppen zu zeigen. Diese zeigte gegenüber den nördlichen Breitengraden einen signifikanten Unterschied im Serumanstieg (p=0,04) bei vergleichbarer Dosis (mittlere Breitengrade: 15,05 μg/d vs. nördliche Breitengrade: 15,23), jedoch unterschiedlichem Baseline 25(OH)D-Wert (55,56 nmol/L vs. 34,21). Die Dosis, in Abhängigkeit vom Baseline 25(OH)D-Wert zeigte einen Einfluss auf den Serumanstieg innerhalb der mittleren Dosiskategorie. Der Serumanstieg im Verhältnis zur Dosis unterschied sich weniger zwischen Baseline 25(OH)D-Werten <50 vs. ≥50 nmol/L als in der niedrigen Dosiskategorie. Die höhere Dosis in der Subgruppe Baseline ≥50 nmol/L gegenüber <50 nmol/L (70,35 μg/d vs. 47,35) der mittleren Dosiskategorie führte signifikant zum stärkeren absoluten Serumanstieg (p=0,009). Der verhältnismäßige Serumanstieg war niedriger mit 1,41 nmol/L (Baseline ≥50 nmol/L) gegenüber 1,69 nmol/L (Baseline <50 nmol/L). Bestätigt wurde dies auch in der Subgruppe Baseline ≥50 nmol/L vs. <50 nmol/L aus nördlichen Breitengraden. Auch hier führte die höhere Dosis von 68,82 μg/d (Baseline ≥50 nmol/L) gegenüber 47,35 μg/d (Baseline <50 nmol/L) zu einem signifikant erhöhten absoluten Serumanstieg (p=0,01) der Gruppe Baseline ≥50 nmol/L. Der verhältnismäßige Serumanstieg war niedriger bei Baseline ≥50 nmol/L (1,33 nmol/L) gegenüber Baseline <50 nmol/L (1,69 nmol/L). In der hohen Dosiskategorie beeinflusste der Baseline 25(OH)D-Wert den verhältnismäßigen Serumanstieg je 2,5 μg/d kaum (<50 nmol/L: 0,94 nmol/L vs. ≥50 nmol/L: 0,83 nmol/L). Die höhere Dosis der nördlichen (124,40 μg/d) gegenüber den südlichen Breitengraden (83,31 μg/d) beeinflusste den Serumanstieg. Der absolute 25(OH)D-Serumanstieg der nördlichen Breitengrade war signifikant gegenüber den südlichen Breitengraden (p=0,0001). Der verhältnismäßige 25(OH)D-Serumanstieg je 2,5 μg/d Vitamin D war etwas höher in nördlichen Breitengrade mit 1,42 nmol/L gegenüber 1,35 nmol/L in südlichen Breitengraden bei Baseline-Werten jeweils unter 50 nmol/L in nördlichen (39,39 nmol/L) und südlichen Breitengraden (48,40 nmol/L). Die Interaktion zwischen Baseline und Dosis zeigte einen Einfluss im Subgruppenvergleich der nördlichen Breitengrade mit <50 nmol/L Baseline-Konzentration zwischen der nordeuropäischen Population und ethnischer Minderheiten. Der Serumanstieg im Verhältnis zur Dosis lag bei 1,69 nmol/L (nordeuropäische Population) und 3,65 nmol/L (ethnische Minderheiten), bei Unterschieden sowohl in Baseline 25(OH)D-Wert (nordeuropäische Population: 37,60 nmol/L vs. ethnische Minderheiten: 20,11) als auch in der Dosis (78,26 μg/d vs. 17,43). Dennoch zeigte sich lediglich ein numerischer, nicht signifikanter Trend im absoluten 25(OH)D-Serumanstieg (p=0,05) zugunsten der nordeuropäischen Population. Ein weiterer Subgruppenvergleich der niedrigen Dosis hierzu bestätigte die Ergebnisse. Niedrige Dosis (nordeuropäischen Population: 16,05 μg/d und ethnische Minderheiten: 11,38 μg/d) und ein Baseline-Wert <50 nmol/L (32,42 nmol/L bzw. 19,90 nmol/L) hatten den stärksten Einfluss auf den verhältnismäßigen Serumanstieg je 2,5 μg/d Vitamin D. Es zeigte sich aber kein signifikanter Unterschied im absoluten 25(OH)D-Serumanstieg (p=0,24) zwischen den beiden Subgruppen. Der Einfluss des Alters auf den 25(OH)D-Serumanstieg zeigte sich in dieser Arbeit besonders in den Ergebnissen der Altersgruppe ≥60 Jahre. Im Rahmen des Vergleichs der Dosiskategorien miteinander konnte weder ein signifikanter Serumanstieg zwischen der mittleren und niedrigen Dosiskategorie insgesamt noch in Subgruppen gezeigt werden. In der hohen Dosiskategorie befand sich jedoch lediglich eine Studie, so dass kein Vergleich möglich war. Innerhalb der niedrigen Dosiskategorie bestätigte sich der höhere verhältnismäßige 25(OH)D-Serumanstieg je 2,5 μg/d Vitamin D mit 7,18 nmol/L (Baseline <50 nmol/L) gegenüber 2,24 nmol/L (Baseline ≥50 nmol/L), bei einer vergleichbaren Dosis von 14,25 μg/d bzw. 12,91. Die Gruppe Baseline <50 nmol/L erzielte gegenüber ≥50 nmol/L einen signifikanten absoluten 25(OH)D-Serumanstieg (p=0,0002). Konsistent verhielt es sich in mittleren Breitengraden. Der verhältnismäßige Serumanstieg je 2,5 μg/d Vitamin D war in der Baseline <50 nmol/L-Gruppe (7,15 nmol/L) deutlich höher als in der Gruppe Baseline ≥50 nmol/L (3,10 nmol/L). Die Gruppe Baseline <50 nmol/L erzielte mit etwas höherer Dosis von 13,88 μg/d gegenüber der Gruppe Baseline ≥50 nmol/L mit 10,08 μg/d einen signifikanten absoluten 25(OH)D-Serumanstieg (p=0,03). Die Abhängigkeit des 25(OH)D-Serumanstiegs von der Baseline-Konzentration zeichnete sich am deutlichsten in nördlichen Breitengraden ab. Während die Dosis nahezu identisch zwischen der Gruppe Baseline <50 nmol/L (17,54 μg/d) und Baseline ≥50 nmol/L (17,53 μg/d) war, zeigte sich ein großer Unterschied des verhältnismäßigen 25(OH)D-Serumanstiegs je 2,5 μg/d Vitamin D mit 5,27 nmol/L (<50 nmol/L) zu 1,46 nmol/L (≥50 nmol/L). Dies führte zu einem signifikant höheren absoluten Serumanstieg in der Gruppe Baseline <50 nmol/L gegenüber ≥50 nmol/L in nördlichen Breitengraden (p=0,04). In der mittleren Dosiskategorie war eine umfassende Analyse aufgrund vier eingeschlossener Studien limitiert. Im Subgruppenvergleich zwischen nördlichen und mittleren Breitengraden zeigte sich ebenso die Abhängigkeit der Dosis vom Baseline 25(OH)D-Wert. Während es vergleichbare Vitamin D-Dosen zwischen mittleren (50,00 μg/d) und nördlichen Breitengraden (51,36 μg/d) gab, unterschieden sich sowohl die Baseline-Werte (50,89 nmol/L vs. 66,99) als auch der verhältnismäßige Serumanstieg je 2,5 μg/d Vitamin D (1,99 nmol/L vs. 1,12 nmol/L) voneinander. Einen signifikanten Unterschied im absoluten 25(OH)D-Serumanstieg gab es hingegen nicht (p=0,85). Im direkten Vergleich der Alterskollektive 18-59 und ≥60 Jahre zeigte sich über alle Studien hinweg eine vergleichbare Baseline-Konzentration (18-59 Jahre: 44,98 nmol/L bzw. ≥60 Jahre: 42,91 nmol/L). Die Dosis unterschied sich hier besonders deutlich voneinander (70,04 μg/d vs. 28,02). Der verhältnismäßige 25(OH)D-Serumanstieg je 2,5 μg/d Vitamin D betrug 1,25 nmol/L (18-59 Jahre) zu 2,95 nmol/L (≥60 Jahre). Ein signifikanter Unterschied im absoluten 25(OH)D-Serumanstieg zeigte sich nicht (p=0,39). Ein mit steigendem Alter höherer verhältnismäßiger Serumanstieg zeigte sich weiter in der niedrigen Dosiskategorie mit Baseline <50 nmol/L (≥60 Jahre: 7,18 nmol/L bzw. 18-59 Jahre: 4,87 nmol/L). Der Baseline-Status war vergleichbar (27,98 nmol/L bzw. 28,86 nmol/L) und die Dosis war bei den Älteren gegenüber den Jüngeren (14,25 μg/d vs. 15,28) sogar etwas geringer. Der absolute 25(OH)D-Serumanstieg war signifikant höher zugunsten der ≥60-Jährigen (p=0,02). Weitere Bestätigung des Einflussfaktors Alter in dieser Arbeit zeigte sich im signifikanten absoluten Serumanstieg der ≥60-Jährigen gegenüber den 18-59-Jährigen mit niedriger Dosis aus nördlichen Breitengraden mit Baseline <50 nmol/L (p=0,03). Hier gab es sowohl Unterschiede in Baseline-Werten (33,31 nmol/L vs. 23,98) als auch der Dosis (17,54 μg/d vs. 14,74). Die ≥60-Jährigen erzielten einen höheren verhältnismäßigen 25(OH)D-Serumanstieg je 2,5 μg/d (5,27 nmol/L ) gegenüber den 18-59-Jährigen (4,33 nmol/L). Eine signifikante absolute Auswirkung von zusätzlicher Calcium-Supplementierung auf den 25(OH)D-Serumspiegel konnte nicht gezeigt werden. Bestätigt wurde hier sowohl der altersbedingte höhere verhältnismäßige 25(OH)D-Serumanstieg der Älteren gegenüber den Jüngeren als auch ein stärkerer Anstieg bei Baseline <50 nmol/L gegenüber ≥50 nmol/L. Die Dosis als ein Einflussfaktor auf den 25(OH)D-Serumanstieg, vor allem bei Baseline-Konzentrationen ≥50 nmol/L, zeigte sich in den geschlechterspezifischen Studien. Der signifikante absolute 25(OH)D-Serumanstieg bei den Männern gegenüber den Frauen mit Baseline ≥50 nmol/L (p=0,02), war beeinflusst durch die höhere Dosis der Männer (80,67 μg/d) gegenüber den Frauen (30,74 μg/d) bei vergleichbaren Baseline 25(OH)D-Werten (63,81 nmol/L vs. 61,07). Denn der verhältnismäßige 25(OH)D-Serumanstieg je 2,5 μg/d Vitamin D war bei den Männern geringer mit 0,94 nmol/L gegenüber den Frauen mit 1,63 nmol/L. Innerhalb der Population der Frauen zeigte sich auch das Alter als ein möglicher Einflussfaktor auf den 25(OH)D-Serumanstieg. Die Frauen ≥60 Jahre zeigten einen signifikant höheren absoluten 25(OH)D-Serumanstieg als die Frauen 18-59 Jahre (p=0,03), bei ähnlichen Baseline-Werten (35,77 nmol/L vs. 33,31) jedoch deutlich geringerer Dosis (10,00 μg/d vs. 38,75). Der verhältnismäßige Serumanstieg je 2,5 μg/d Vitamin D war bei den Frauen ≥60 Jahre (8,42 nmol/L) deutlich stärker ausgeprägt als bei den jüngeren Frauen (1,41 nmol/L). Ebenso zeigte sich ein signifikanter absoluter 25(OH)D-Serumanstieg zugunsten der Frauen ≥60 Jahre gegenüber den 18-59-Jährigen in der niedrigen Dosiskategorie (p=0,03). Die Subgruppe der älteren Population beinhaltete die identischen Studien aus der vorhergehenden Analyse. Auch hier war die Dosis der älteren Population gegenüber der jüngeren niedriger (10,00 μg/d vs. 16,50) und die Baseline-Werte unterschieden sich bei dem älteren Kollektive mit 35,77 nmol/L zum jüngeren Kollektiv mit 29,84 nmol/L voneinander. Aber auch hier war der verhältnismäßige 25(OH)D-Serumanstieg je 2,5 μg/d Vitamin D bei den Frauen ≥60 Jahre mit 8,42 nmol/L deutlich stärker ausgeprägt als bei den Frauen 18-59 Jahre mit 3,09 nmol/L. Dieser systematische Review und Meta-Analyse bestätigte, dass der 25(OH)D-Serumanstieg durch Vitamin D-Supplementierung zum einen nicht linear, sondern kurvenförmig verläuft. Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen damit auch vorhergehende Arbeiten. Darüber hinaus zeigte sich, dass die Stärke und Ausprägung dieses Anstiegs, neben dem Alter, auch von der Dosis und der Baseline 25(OH)D-Konzentration <50 nmol/L oder ≥50 nmol/L abhängt. Um Vitamin D-Mangel und mögliche Folgeerkrankungen in Europa entgegenzutreten, kann diese Arbeit dabei helfen, für gesunde Erwachsene in Europa präventiv Empfehlungen zur idealen Dosis einer Vitamin D-Supplementierung zu definieren. Die in dieser Arbeit errechneten Empfehlungen für ≥60-Jährige liegen im Bereich der meisten Leitlinienempfehlungen eines 25(OH)D-Zielserumspiegels von mindestens 50 nmol/L bei 95 % der älteren Bevölkerung. Für die 18-59-Jährigen sind die hier errechneten Dosen zum Teil höher als die Leitlinienempfehlungen. Zudem sollten in Europa lebende ethnische Minderheiten künftig auch stärker in den Fokus gerückt werden. Weitergehende Studien sind unabdingbar, um ausreichende Vitamin D-Versorgung von ethnischen Minderheiten zu erzielen. Diese Arbeit liefert einen wichtigen Beitrag, um dem Vitamin D-Mangel in Europa durch Anpassungen der Empfehlungen in aktuellen Leitlinien vorzubeugen. In den Studien wurden keine unerwünschten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme höherer Vitamin-D-Dosen festgestellt. Weitere Forschung zu Vitamin D-Supplementation und Auswirkung auf die 25(OH)D-Serumkonzentration als auch auf mangelassoziierte Folgekrankheiten ist notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Vitamin D deficiency is a major health issue worldwide. With the exception of Scandinavia, the vitamin D status in Europe is lower than on other continents such as North America, Asia or Australia. In the winter period from October to March, the UV-B component of the sun's rays is too weak in European latitudes to ensure sufficient vitamin D synthesis in the skin. However, vitamin D deficiency and associated secondary diseases could be eliminated or prevented by oral vitamin D supplementation. However, before precise recommendations can be made, it is necessary to have accurate data on vitamin D status and the effects of oral vitamin D supplementation in the respective populations. To help fill this gap for Europe, this systematic review with meta-analysis examined the effect of oral vitamin D on serum 25(OH)D levels in healthy adult subjects in Europe and then derived dose recommendations for optimal vitamin D status. Appropriate primary studies (randomized or nonrandomized, placebo-controlled), were identified in sequential literature searches (MEDLINE, through January 02, 2022), first using the search terms "vitamin D, ergocalciferol, calcifediol, 25-hydroxyvitamin D, cholecalciferol, vitamin D deficiency, dietary supplements”, and then from the references of systematic reviews and meta-analyses on vitamin D supplementation. In the overall population (49 primary studies with 73 study arms and a total of 7320 subjects from 4005 search results), the mean age of the vitamin D group was 46.8 years (range, 63.9) and 44.8 years (range, 64.2) in the placebo group. Across all studies, there was an unequal distribution in the sex ratio (women to men) of 61% to 39% in both groups. The median duration of vitamin D or placebo intervention was 136.78 days (range, 1088 days). In the vitamin D group, the mean weighted baseline 25(OH)D concentration was 33.01 nmol/L and in the placebo group, 33.84 nmol/L. The mean weighted dose was 35.64 μg/d vitamin D. In this total population, meta-analysis showed a relatively small increase in serum 25(OH)D concentration of 1.77 nmol/L per 2.5 μg/d (100 IU) of orally supplemented vitamin D (mean weighted dose 35.64 μg/d). In addition, we estimated that with a vitamin D intake of 24.90 µg/d (~995.94 IU/d), more than 95% of the population would achieve the target serum 25(OH)D concentration of at least 50 nmol/L. Since serum 25(OH)D concentration after vitamin D supplementation depends on many factors, including age, baseline 25(OH)D status, and administered daily vitamin D dose, their possible influence was investigated in subgroup analyses. Sensitivity analyses into these previously defined subgroups showed dependence on age and several other factors. For at least 95% of the population to reach the target serum 25(OH)D concentration of ≥50 nmol/L, a dose of 35.91 µg/d (1436.25 IU/d) of vitamin D was required in 18-59-year-olds, whereas a dose of 15.49 µg/d (619.77 IU/d) was already sufficient for this purpose in ≥60-year-olds. First, different dose categories were divided for this purpose as follows: low (<37.5 μg), medium (≥37.5 μg to <75 μg), and high (≥75 μg). The higher the vitamin D supplementation dose, the lower the resulting change in serum 25(OH)D concentration per 2.5 μg of vitamin D supplemented. In the population ≥60 years of age, this dose-dependent change in the resulting serum 25(OH)D concentration was more pronounced than in those aged 18-59 years (3.31; 1.49; 0.91 nmol/L). This difference was particularly prominent in the low dose category. Moreover, a consistent picture was also seen in the stronger serum increase in the baseline <50 nmol/L versus ≥50 nmol/L subgroups, with equally stronger expression in the ≥60-year-olds (<50 nmol/L: 5.77 vs ≥50 nmol/L: 1.35 nmol/L) than in the 18-59-year-olds (1.35 vs 1.07 nmol/L). In the younger age population (18-59 years), there was no difference in the absolute serum 25(OH)D increase in the medium versus low dose category across all studies (p=0.16). The absolute serum increase was significantly greater in the high dose category compared to the medium (p=0.01) and low dose categories (p=0.001). Confirmatory results were also seen in the dose categories of the other subgroups baseline <50 nmol/L (medium: p=0.019 and low: p=0.04, respectively), northern latitude (p<0.0001 and p<0.00001, respectively), and their subgroup baseline <50 nmol/L (p<0.0001 and p<0.00001, respectively). However, there was a significant absolute serum 25(OH)D increase in the baseline ≥50 nmol/L subgroup starting from the medium versus low dose category (p=0.006). In addition, there was no significant effect in the high dose category (p=0.07). The significant absolute effect of the medium versus low dose category was also seen in the northern latitude subgroup with baseline ≥50 nmol/L (p=0.0004). However, no comparison to the high dose category could be made here due to lack of number of studies. Within each dose category, the younger age population in the low dose category consistently showed higher serum increases at baseline serum levels <50 nmol/L. With the exception of the middle versus northern latitude subgroup, vitamin D dose appeared fundamentally insufficient to show absolute differences in serum increases between subgroups. The latter showed a significant difference in serum increase (p=0.04) at comparable doses (mid-latitude: 15.05 μg/d vs. northern latitude: 15.23), but different baseline 25(OH)D levels (55.56 nmol/L vs. 34.21), compared to northern latitude. The dose, in relation to baseline 25(OH)D level, showed an effect on serum increase within the medium dose category. The serum increase in relation to dose differed less between baseline 25(OH)D values <50 vs ≥50 nmol/L than in the low dose category. The higher dose in the baseline ≥50 nmol/L subgroup vs. <50 nmol/L (70.35 μg/d vs. 47.35) of the intermediate dose category significantly resulted in the greater absolute serum increase (p=0.009). The proportional serum increase was lower at 1.41 nmol/L (baseline ≥50 nmol/L) vs. 1.69 nmol/L (baseline <50 nmol/L). This was also confirmed in the baseline ≥50 nmol/L vs <50 nmol/L subgroup from northern latitudes. Again, the higher dose of 68.82 μg/d (baseline ≥50 nmol/L) vs. 47.35 μg/d (baseline <50 nmol/L) resulted in a significantly increased absolute serum increase (p=0.01) in the baseline ≥50 nmol/L group. The proportional serum increase was lower in baseline ≥50 nmol/L (1.33 nmol/L) versus baseline <50 nmol/L (1.69 nmol/L). In the high dose category, baseline 25(OH)D level hardly affected the proportional serum rise per 2.5 μg/d (<50 nmol/L: 0.94 nmol/L vs. ≥50 nmol/L: 0.83 nmol/L). The higher dose of northern (124.40 μg/d) versus southern latitudes (83.31 μg/d) affected the serum increase. The absolute serum 25(OH)D increase of the northern latitudes was significant compared to the southern latitudes (p=0.0001). The proportional 25(OH)D serum increase per 2.5 μg/d vitamin D was slightly higher in northern latitudes at 1.42 nmol/L versus 1.35 nmol/L in southern latitudes at baseline values each below 50 nmol/L in northern (39.39 nmol/L) and southern latitudes (48.40 nmol/L). The interaction between baseline and dose showed an impact in the subgroup comparison of northern latitudes with <50 nmol/L baseline concentration between the northern European population and ethnic minorities. The serum increase relative to dose was 1.69 nmol/L (Northern European population) and 3.65 nmol/L (ethnic minorities), with differences in both baseline 25(OH)D level (Northern European population: 37.60 nmol/L vs ethnic minorities: 20.11) and dose (78.26 μg/d vs 17.43). Nevertheless, there was only a numerical, non-significant trend in the absolute serum 25(OH)D increase (p=0.05) in favor of the Northern European population. The influence of age on the serum 25(OH)D increase was particularly evident in this work in the results of the age group ≥60 years. When comparing the dose categories with each other, no significant serum increase could be shown between the medium and low dose categories overall or in subgroups. However, only one study was in the high dose category, so no comparison was possible. Within the low dose category, the higher proportional 25(OH)D serum increase per 2.5 μg/d vitamin D was confirmed at 7.18 nmol/L (baseline <50 nmol/L) versus 2.24 nmol/L (baseline ≥50 nmol/L), for a comparable dose of 14.25 μg/d and 12.91, respectively. The baseline <50 nmol/L group achieved a significant absolute 25(OH)D serum increase versus ≥50 nmol/L (p=0.0002). Consistent behavior was seen at middle latitudes. The proportional serum increase per 2.5 μg/d of vitamin D was significantly higher in the Baseline <50 nmol/L group (7.15 nmol/L) than in the Baseline ≥50 nmol/L group (3.10 nmol/L). The Baseline <50 nmol/L group achieved a significant absolute serum 25(OH)D increase with a slightly higher dose of 13.88 μg/d compared to the Baseline ≥50 nmol/L group with 10.08 μg/d (p=0.03). The relationship of serum 25(OH)D increase to baseline concentration was most apparent at northern latitudes. While the dose was almost identical between the baseline <50 nmol/L (17.54 μg/d) and baseline ≥50 nmol/L (17.53 μg/d) groups, there was a large difference in the proportional 25(OH)D serum increase per 2.5 μg/d of vitamin D, with 5.27 nmol/L (<50 nmol/L) to 1.46 nmol/L (≥50 nmol/L). This resulted in a significantly higher absolute serum increase in the baseline <50 nmol/L group versus ≥50 nmol/L at northern latitudes (p=0.04). In the medium dose category, a comprehensive analysis was limited due to four included studies. Subgroup comparison between northern and mid-latitudes similarly revealed dose dependence on baseline 25(OH)D levels. While there were comparable vitamin D doses between middle (50.00 μg/d) and northern latitudes (51.36 μg/d), both baseline values (50.89 nmol/L vs 66.99) and the proportional serum increase per 2.5 μg/d vitamin D (1.99 nmol/L vs 1.12 nmol/L) differed from each other. In contrast, there was no significant difference in the absolute serum 25(OH)D increase (p=0.85). Direct comparison of the age populations 18-59 and ≥60 years showed comparable baseline concentrations across all studies (18-59 years: 44.98 nmol/L and ≥60 years: 42.91 nmol/L, respectively). The dose here differed particularly markedly from each other (70.04 μg/d vs 28.02). The proportional serum 25(OH)D increase per 2.5 μg/d vitamin D was 1.25 nmol/L (18-59 years) vs 2.95 nmol/L (≥60 years). There was no significant difference in absolute serum 25(OH)D increase (p=0.39). A higher proportional serum increase with increasing age was further evident in the low dose category with baseline <50 nmol/L (≥60 years: 7.18 nmol/L and 18-59 years: 4.87 nmol/L, respectively). Baseline status was comparable (27.98 nmol/L and 28.86 nmol/L, respectively), and the dose was even slightly lower in the elderly compared with the young (14.25 μg/d vs 15.28). The absolute serum 25(OH)D increase was significantly higher in favor of those ≥60 years of age (p=0.02). Further confirmation of the age as an influencing factor in this work was seen in the significant absolute serum increase in those ≥60 years of age compared to those 18-59 years of age with low dose from northern latitudes with baseline <50 nmol/L (p=0.03). Here, there were differences in both baseline values (33.31 nmol/L vs. 23.98) and dose (17.54 μg/d vs. 14.74). Those ≥60 years of age achieved a higher proportional serum 25(OH)D increase per 2.5 μg/d (5.27 nmol/L ) compared with those 18-59 years of age (4.33 nmol/L). A significant absolute effect of additional calcium supplementation on serum 25(OH)D levels was not shown. Confirmed here was both the age-related higher proportional 25(OH)D serum increase in the elderly compared with the younger and a greater increase at baseline <50 nmol/L versus ≥50 nmol/L. Dose as a factor influencing serum 25(OH)D increase, especially at baseline concentrations ≥50 nmol/L, was evident in the sex-specific studies. The significant absolute serum 25(OH)D increase in males versus females with baseline ≥50 nmol/L (p=0.02), was influenced by the higher dose of males (80.67 μg/d) versus females (30.74 μg/d) at comparable baseline 25(OH)D levels (63.81 nmol/L vs. 61.07). Because the proportional serum 25(OH)D increase per 2.5 μg/d of vitamin D was lower in men at 0.94 nmol/L vs women at 1.63 nmol/L. Within the population of women, age also emerged as a potential factor influencing serum 25(OH)D increase. Women ≥60 years showed a significantly higher absolute serum 25(OH)D increase than women 18-59 years (p=0.03), with similar baseline values (35.77 nmol/L vs. 33.31) but significantly lower doses (10.00 μg/d vs. 38.75). The proportional serum increase per 2.5 μg/d of vitamin D was significantly more pronounced in women ≥60 years of age (8.42 nmol/L) than in younger women (1.41 nmol/L). Similarly, there was a significant absolute serum 25(OH)D increase in favor of women ≥60 years over those 18-59 years in the low dose category (p=0.03). The older population subgroup included the identical studies from the previous analysis. Again, the dose of the older population was lower compared with the younger population (10.00 μg/d vs. 16.50), and baseline values differed from each other in the older population at 35.77 nmol/L to the younger population at 29.84 nmol/L. However, again, the proportional serum 25(OH)D increase per 2.5 μg/d of vitamin D was significantly greater in women ≥60 years of age at 8.42 nmol/L than in women 18-59 years of age at 3.09 nmol/L. This systematic review and meta-analysis confirmed that the serum 25(OH)D increase with vitamin D supplementation, on the one hand, is not linear but curvilinear. Thus, the results of this work also confirm previous work. Furthermore, it was shown that the strength and expression of this increase, in addition to age, also depended on the dose and baseline 25(OH)D concentration <50 nmol/L or ≥50 nmol/L. To counteract vitamin D deficiency and possible secondary diseases in Europe, this work may help to define preventive recommendations for the ideal dose of vitamin D supplementation for healthy adults in Europe. The recommendations calculated in this work for ≥60-year-olds are within the range of most guideline recommendations of a target 25(OH)D level of at least 50 nmol/L in 95% of the elderly population. For those 18-59 years of age, some of the doses calculated here are higher than guideline recommendations. In addition, ethnic minorities living in Europe should also be given more attention in the future. Further studies are indispensable to achieve sufficient vitamin D supply of ethnic minorities. This work provides an important contribution to prevent vitamin D deficiency in Europe by adapting the recommendations in current guidelines. No adverse side effects associated with taking higher doses of vitamin D were noted in the studies. Further research on vitamin D supplementation and effect on serum 25(OH)D concentration as well as on deficiency-associated secondary diseases is needed to confirm these findings.