Klinische und histopathologische Charakterisierung des Peniskarzinoms unter Berücksichtigung des HPV-Status

Abstract

Das Peniskarzinom ist eine seltene Tumorerkrankung des Mannes mit einer Häufung in der 5. und 6. Lebensdekade. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung basieren die meisten Daten über Prognosefaktoren des Peniskarzinoms auf kleinen Kohorten und einer geringen Anzahl an Studien. Entsprechend fehlen nach wie vor Prognoseparameter mit ausreichender Evidenz für die klinische Entscheidungsfindung. So wird die prognostische Wertigkeit der HPV-Infektion, die bei ca. 50% der Peniskarzinome vorliegt, kontrovers diskutiert. Ziel dieser retrospektiven multizentrischen Studie war die Evaluation klinisch relevanter Parameter zur Prognosedifferenzierung und eine Evaluation der aktuellen TNM-Klassifikation hinsichtlich ihrer Prognoseabschätzung. Insgesamt wurden klinische Daten und Gewebeproben von 276 Patienten mit Peniskarzinom zwischen 1989 und 2018 aus Deutschland, Russland und Portugal gesammelt und ausgewertet mit Bestimmung des HPV- und p16-Status, sowie des histologischen Subtyps. Das mediane Alter in der Kohorte lag bei 63 Jahren, bei 23,55% der Patienten bestand eine HPV-assoziierte Tumorentstehung. In der multivariaten Analyse war pN2-3 signifikant mit einem geringeren metastasenfreien, tumorspezifischen und Gesamtüberleben assoziiert (p = <0,001). Die lymphovaskuläre Infiltration war ein signifikanter Parameter für das tumorspezifische (p = 0,005) und Gesamtüberleben (p = 0,007), aber nicht für das metastasenfreie Überleben (p = 0,346). In Bezug auf das T-Stadium war das metastasenfreie Überleben nur zwischen pT1b und pT1a signifikant unterschiedlich (p = 0,017), während für die T-Stadien kein Unterschied im tumorspezifischen und Gesamtüberleben gefunden wurde. pT1b-Tumoren waren mit einem schlechteren metastasenfreien, tumorspezifischen und Gesamtüberleben im Vergleich zu pT2 assoziiert. Das Grading und die perineurale Invasion zeigten in der univariaten, aber nicht in der multivariablen Analyse einen statistisch signifikanten Unterschied für das tumorspezifische und Gesamtüberleben. Bei nodal-negativen Patienten war die lymphovaskuläre Infiltration ein signifikanter unabhängiger prognostischer Parameter für ein kürzeres metastasenfreies Überleben (p = 0,032). Weder in der Gesamtkohorte, noch beim usual type alleine ergab sich ein Zusammenhang zwischen dem HPV-Status und der Prognose. Histologische Subtypen zeigten ebenfalls einen Einfluss auf die Prognose des Peniskarzinoms, jedoch ohne statistische Signifikanz. Eine lymphatische Beteiligung ist der wichtigste prognostische Parameter des Peniskarzinoms. Die schlechte Prognose im pT1b-Stadium scheint auf den Einschluss der lymphovaskulären Infiltration zur Stadieneinteilung zurückzuführen zu sein. Da die Lymphgefäßinfiltration ein unabhängiger prognostischer Parameter ist, erscheint die Stadieneinteilung des pT1b-Stadiums fragwürdig. Der histologische Subtyp sollte immer bestimmt werden, während der HPV-Status alleine von geringer klinischer Relevanz zu sein scheint. Nodal-negative Patienten mit Lymphgefäßinfiltration haben ein höheres Metastasierungsrisiko. Dies sollte als wichtiger Faktor für eine engmaschige Nachsorge und eine adjuvante Therapie berücksichtigt werden.

Summary - Penile cancer is a rare malignant tumor in men with the highest incidence in the 5th and 6th life decade. Due to the rarity of the disease, most data on prognostic factors for penile cancer are based on small cohorts and a small number of studies. Accordingly, there is still a lack of prognostic parameters with sufficient evidence for clinical decision-making. The prognostic value of HPV infection, which is present in about 50% of penile carcinomas, is discussed controversially. The aim of this retrospective multicenter study was the evaluation of clinically relevant parameters for the differentiation of prognosis and the evaluation of the current TNM classification with regard to its prognostic value. Overall, clinical data and tissue samples from 276 patients with penile carcinoma from Germany, Russia and Portugal treated between 1989 and 2018 were collected and evaluated including determination of the HPV and p16 status, as well as the histological subtype. The median age in the cohort was 63 years, 23.55% of the patients had HPV-associated tumors. In multivariate analysis, pN2-3 was significantly associated with lower metastasis-free, tumor-specific, and overall survival (p = <0.001). Lymphovascular infiltration was a significant parameter for tumor-specific (p=0.005) and overall survival (p = 0.007) but not for metastasis-free survival (p = 0.346). Regarding T-stage, metastasis-free survival was significantly different only between pT1b and pT1a (p = 0.017), while no difference in tumor-specific and overall survival was found for T-stage. pT1b tumors were associated with poorer metastasis-free, tumor-specific, and overall survival compared to pT2. Grading and perineural invasion showed a statistically significant difference for tumor-specific and overall survival in univariate but not in multivariate analysis. In node-negative patients, lymphovascular infiltration was a significant independent prognostic parameter for shorter metastasis-free survival (p = 0.032). A correlation between the HPV status and the prognosis was neither found in the total cohort nor in the usual type alone. Histological subtypes also showed an influence on the prognosis of penile carcinoma, but without statistical significance. Lymphatic involvement is the most important prognostic parameter in penile cancer. The poor prognosis in the pT1b stage seems to be due to the inclusion of lymphovascular infiltration into the staging system. Since lymphovascular infiltration is an independent prognostic parameter, the staging of the pT1b stage seems questionable. The histological subtype should always be determined, while the HPV status alone seems to be of only minor clinical relevance. Nodal-negative patients with lymphatic infiltration have a higher risk of metastasis. This should be considered as an important factor for a close follow-up and adjuvant therapy.