Scalable processes to manufacture nanoparticulate dosage forms for oral vaccination

Abstract

Polymeric nanoparticles are promising drug delivery systems and antigen-carriers for vaccination. They may enhance the severity or the type of the antigen-specific immune response and may facilitate needle-free vaccination via the oral or respiratory route. However, the translation of nanoparticulate systems from bench to bedside remains a major challenge. Among the reasons are the limited knowledge and control of critical process parameters during early research, and the poor scalability to and reproducibility in clinical research and the commercial stage. This thesis presents a novel, easily scalable and potentially continuous method for manufacturing antigen-loaded polymeric nanoparticles. The method allows for effective tuning of the nanoparticle size with economically interesting yield, relevant antigen-loading capacity and retained antigen integrity across a batch size range of four orders of magnitude, but with limited loading efficiency. Nanoparticle properties were comparable between scales, but the process parameters were not found to be independent of or proportional to scale. Two continuous methods were developed to simultaneously prepare and dry such nanoparticles for improved process efficiency, and to manufacture enteric-matrix multiparticulates for oral dosing. Further optimization is required to achieve full scalability, improve the cost-effectiveness of the processes, and to demonstrate the functionality for an oral vaccine.

Polymerbasierte Nanopartikel sind vielversprechende Trägersysteme für therapeutische Anwendungen und Impfungen. Solche Systeme können Umfang und Art der antigen-spezifischen Immunreaktion maßgeblich beeinflussen sowie die orale oder inhalative Gabe ermöglichen. Allerdings stellt die Translation von Forschungsergebnissen in die Klinik eine große Herausforderung dar, die von der eingeschränkten Kenntnis und Kontrolle kritischer Prozessparameter sowie der ungenügenden Skalierbarkeit zu klinischer Entwicklung und kommerzieller Herstellung erschwert wird. Hier wurde eine neue, skalierbare und potentiell kontinuierliche Herstellungsmethode für antigen-beladene polymerbasierte Nanopartikel entwickelt. Sie ermöglicht das Anpassen der Partikelgröße bei wirtschaftlich interessanter Ausbeute, relevanter Antigenbeladung und erhaltener Antigenintegrität über vier Größenordnungen von Losgrößen, allerdings bei limitierter Antigenausbeute. Ähnliche Partikeleigenschaften wurden über verschiedene Losgrößen erzielt, jedoch waren die Prozessparameter nicht unabhängig von oder proportional zum Prozessvolumen. Eine kontinuierliche Methode zur effizienten weil simultanen Generierung und Trocknung von Nanopartikeln wurde entwickelt, sowie eine weitere zur Herstellung magensaftresistenter multipartikulärer Pulver zur oralen Anwendung. Weitere Prozessoptimierung ist notwendig für vollständige Skalierbarkeit und verbesserte Wirtschaftlichkeit, sowie der Beweis der Anwendbarkeit für die orale Impfung.