Novel inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1) and steroid sulfatase (STS) with unique dual mode of action : potential drugs for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) and endometriosis

Abstract

Estrogens, in particular estradiol‎ (E2)‎ play an important role in estrogen-dependent diseases (EDDs), such as non-small-cell lung cancer ‎‎(NSCLC) and endometriosis. 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1) is frequently expressed in NSCLC tissues, leading to cancer development and progression. Thus, the first objective of this study (chapter 3.1) is the development of a novel series of highly potent non-steroidal, selective ‎‎17β-HSD1 inhibitors in order to enhance the treatment of NSCLC. ‎ This section of the study showed that 17β-HSD1 is a promising therapeutic target for NSCLC, providing new avenues for the treatment of this lethal cancer. Steroid sulfatase (STS) and 17β-HSD1 are promising targets for the treatment of endometriosis because they ‎limit estrogen formation mainly in the target cells, leading to fewer ‎side effects. ‎Thus, the second part of the study ‎(chapter 3.2) ‎aims at developing dual inhibitors of STS and 17β-HSD1, which provide a novel treatment option. The synthesized sulfamates should be drugs for inhibition of STS, and prodrugs for 17β-HSD1 inhibition. The most active compounds of this part showed nanomolar IC50 values for STS in cellular assays ‎and their corresponding phenols displayed potent 17β-HSD1 inhibition in cell-free and cellular ‎assays as well as high selectivity over 17β-HSD2. These findings suggest that the “drug-prodrug concept” ‎has been applied successfully ‎(chapter 3.2).

Estrogene, insbesondere Estradiol (E2), spielen eine zentrale Rolle bei Estrogen-abhängigen Erkrankungen (estrogen-dependent diseases, EDD) wie nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome (non-small-cell lung cancer, NSCLC) und Endometriose. 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (17β-HSD1) ist in NSCLC-Gewebe häufig überexprimiert und trägt zu Tumorentstehung und -wachstum bei. Das erste Ziel dieser Arbeit war daher die Entwicklung von neuartigen und hochpotenten, nicht-steroidalen 17β-HSD1 Inhibitoren als potenzielle NSCLC-Therapeutika (Kapitel 3.1). Die Daten zeigen, dass 17β-HSD1 ein vielversprechendes Target darstellt, das neue Möglichkeiten in der NSCLC-Therapie eröffnen kann. Steroid Sulfatase (STS) und 17β-HSD1 sind vielversprechende Wirkstofftargets zur Behandlung der Endometriose, da sie die E2-Produktion lokal im erkrankten Gewebe reduzieren, was im Vergleich zu systemischen Therapien zu weniger Nebenwirkungen führen sollte. Gegenstand des zweiten Teils der Arbeit (Kapitel 3.2) war die Entwicklung von dualen Inhibitoren von STS und 17β-HSD1. Die so synthetisierten Sulfamate sollten Drugs für die Hemmung von STS und gleichzeitig Prodrugs für die Hemmung von 17β-HSD1 darstellen. Die aktivsten Verbindungen dieses Teils zeigten nanomolare IC50-Werte für STS in zellulären Assays und ihre entsprechenden Phenole zeigten eine starke 17β-HSD1-Hemmung in zellfreien und zellulären Assays sowie eine hohe Selektivität gegenüber 17β-HSD2. Die Daten belegen, dass das verfolgte “Drug-Prodrug-Konzept” der dualen Hemmstoffwirkung erfolgreich umgesetzt wurde (Kapitel 3.2).