Metaanalyse zur genetischen Prädisposition bei Morbus Crohn anhand von Einzelnukleotidpolymorphismen

Abstract

Bei Morbus Crohn handelt es sich um eine Form der chronisch entzündlichen Darmerkrankung. Trotz intensiver Forschung ist die genaue Entstehung von Morbus Crohn bisher unbekannt. Anhand des aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstandes kann von einem multifaktoriellen Zusammenspiel zwischen Umweltfaktoren, einer dysfunktionalen intestinalen Barriere und einer gestörten Immunfunktion ausgegangen werden. Zudem spielt auch die genetische Prädisposition eine Rolle bei der Pathophysiologie von Morbus Crohn, welche in der hier vorliegenden Analyse anhand von Einzelnukleotidpolymorphismen näher untersucht werden soll. Die vorliegende Analyse untersucht sieben verschiedene Polymorphismen in sechs verschiedenen Genen auf eine Assoziation zu CD. Es werden insgesamt 52.159 Patienten mit Morbus Crohn und 67.250 gesunde Probanden in Fall-Kontroll Studien zu den sieben Polymorphismen untersucht. Die Gene der untersuchten Polymorphismen spielen eine Rolle bei der Autophagie der Zelle (IRGM, ATG16L1), kodieren für proinflammatorische Zytokine (TNF-alpha), sowie für Transporter, welche körperfremde Stoffe aus der Zelle schleusen (MDR1). Des Weiteren werden Polymorphismen untersucht, die innerhalb von Transkriptionsfaktoren liegen (STAT3), sowie innerhalb von Transportern für organische Kationen (SLC22A4/5). Viele der eingeschlossenen Polymorphismen sind bereits in Genomweiten Assoziationsstudien untersucht. Die vorliegende Analyse fasst alle verfügbaren Studien zu den Polymorphismen rs2631367 in SLC22A5, rs1050152 in SLC22A4, rs1800629 in TNF-alpha, rs1045642 in MDR1, rs13361189 in IRGM, sowie rs744166 in STAT3 und rs2241880 in ATG16L1 zusammen. Hierbei wird die systematische Literaturrecherche mithilfe von speziellen Suchbegriffen innerhalb der frei zugänglichen Datenbank Pubmed durchgeführt. Es werden alle Studien eingeschlossen, welche mithilfe des Zugangs der Saarländischen Landesbibliothek, sowie der Bibliothek der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg eingesehen werden können. Es werden für jeden Polymorphismus Berechnungen für das dominante und das rezessive Modell durchgeführt. Die Ergebnisse der Metaanalyse werden anhand der Odds Ratio und ihrem zugehörigen 95% Konfidenzintervall dargestellt. Sensitivitätsanalysen ermöglichen eine kritische Betrachtung der Ergebnisse, weiterhin können Subgruppenanalysen in verschiedenen Ethnien eine unterschiedliche Assoziation zwischen einem Polymorphismus und Morbus Crohn zeigen. Die vorliegende Analyse zeigt, dass Träger der Polymorphismen rs2631367, rs1050152, rs13361189 und rs2241880 ein signifikant erhöhtes Risiko für Morbus Crohn zeigen. Das Ergebnis ist jeweils sowohl für das dominante, als auch das rezessive Modell statistisch signifikant. Für rs1800629 kann nur für das rezessive Modell ein signifikant risikoerhöhender Effekt zu Morbus Crohn gezeigt werden. rs744166 ist der einzige Polymorphismus der vorliegenden quantitativen Analyse, der bei Trägern des mutierten Allels einen protektiven Effekt zu Morbus Crohn zeigt. Dieses Ergebnis ist ebenfalls in beiden Modellen signifikant, ebenso innerhalb der Subgruppen- und Sensitivitätsanalysen. rs1045642 zeigt in der vorliegenden Metaanalyse weder innerhalb des dominanten, noch innerhalb des rezessiven Modells ein signifikantes Ergebnis.

Crohn’s disease is part of the inflammatory bowel disease spectrum. Albeit intensive research conducted, the etiology of crohn’s disease is yet unknown. Current insights indicate a multifactorial interplay between environmental determinants, a dysfunctional intestinal barrier, and an impaired immunological function in the pathogenesis of crohn’s disease. Moreover, genetical predisposition influences the onset of crohn’s disease. Thus, this meta-analysis focuses on the role of single nucleotide polymorphisms in the pathogenesis of crohn´s disease. Seven polymorphisms located in six different genes have been associated to crohn’s disease in genome wide association studies. This analysis encompasses a total of 52.159 patients with crohn’s disease, which are compared to 67.250 probands, in case-control studies. The six genes associated to crohn’s disease take part in autophagy (IRGM, ATG16L1), encode proinflammatory cytokines (TNF-alpha) as well as efflux pumps (MDR1) and organic cation transporters (SLC22A4/5), and are part of transcription factors (STAT3). In particular, this analysis summarizes all available studies regarding the polymorphisms rs2631367 in SLC22A5, rs1050152 in SLC22A4, rs1800629 in TNF-alpha, rs1045642 in MDR1, rs13361189 in IRGM, rs744166 in STAT3, and rs2241880 in ATG16L1 conducting systematical literature research in Pubmed. Only studies that were accessible using the Saarländische Landesbibliothek and the Bibliothek der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universtiät Heidelberg were included in this analysis. For each single nucleotide polymorphism calculations for the dominant and recessive model have been executed. The results of this meta-analysis are displayed using the Odd’s ratio and its 95 % confidence interval. Critical interpretation of the calculated results is carried out using sensitivity analyses. Subgroup analyses allow to attribute the association between polymorphisms and crohn’s disease in respect to different ethnicities. This study demonstrates that the polymorphisms rs2631367, rs1050152, rs13361189, and rs2241880 are associated with a higher risk of crohn’s disease in both, the dominant and recessive model. For rs1800629 only the recessive model is correlated to crohn’s disease. However, rs744166 was shown to decrease the risk of crohn’s disease in both, the dominant and recessive model of the polymorphism, as well as in all subgroup and sensitivity analyses. rs1045642 was neither attributed to an increased nor to a decreased risk of crohn’s disease.