Physiologically based pharmacokinetic modeling providing insights into the pharmacokinetics of Buprenorphine, Fentanyl and Nicotine in adult and pediatric patients

Abstract

The drugs buprenorphine, fentanyl and nicotine are frequently applied for the treatment of pain and smoking cessation, respectively. However, several pharmacokinetic (PK) characteristics are still unclear in both adult and particularly pediatric patients, calling for more research in this field. Here, physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling represents a valuable tool to enhance the understanding of a drug’s PK which may lead to optimization in dosing regimens and pharmacotherapy. Thus, this work aimed to gain insights into the PK of buprenorphine and fentanyl as well as to investigate nicotine brain tissue concentrations by leveraging PBPK modeling. Additionally, the ability of PBPK modeling to predict plasma concentrations and PK parameters in pediatric populations of different age groups was studied. For this purpose, PBPK models of the three drugs were built and evaluated with clinical data from adult patients. Buprenorphine and fentanyl models were extrapolated to successfully predict mean and individual plasma concentration-time profiles and PK parameters in children, full-term neonates and preterm neonates. Furthermore, the nicotine PBPK model was applied to simulate and evaluate brain tissue concentrations and was extended to model the positive chronotropic effect of nicotine. In conclusion, the work provides new insights into the PK of buprenorphine, fentanyl and nicotine and supports the use of PBPK modeling to predict a drug’s PK in pediatric patients.

Die Arzneistoffe Buprenorphin, Fentanyl und Nikotin werden häufig in der Schmerztherapie bzw. zur Raucherentwöhnung eingesetzt, während einige ihrer pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften weiterhin unerforscht sind. Ein besseres Verständnis der PK dieser Arzneistoffe könnte Anreize zur Therapieoptimierung in erwachsenen und pädiatrischen Patienten geben. Die Physiologie-basierte pharmakokinetische (PBPK) Modellierung besitzt das Potential, hierbei entscheidend zu helfen und offene Fragestellungen zu beantworten. Ziel dieser Arbeit war es, neue Erkenntnisse über die PK von Buprenorphin und Fentanyl sowie über Nikotinhirnkonzentrationen zu erlangen. Zudem wurden die prädiktiven Eigenschaften der PBPK Modellierung für pädiatrische Patientenpopulationen untersucht. Hierfür wurden PBPK Modelle für Buprenorphin, Fentanyl und Nikotin mit Daten von erwachsenen Patienten entwickelt und evaluiert. Anschließend wurden die Modelle für Buprenorphin und Fentanyl auf pädiatrische Patientengruppen extrapoliert und Plasmakonzentrations-Zeit-Profile sowie PK Parameter von Kindern, Neu- und Frühgeborenen erfolgreich vorhergesagt. Das Nikotin PBPK Modell wurde für Simulationen von Hirnkonzentrationen verwendet und um den positiv chronotropen Effekt von Nikotin erweitert. Schlussfolgernd liefert die Arbeit neue Erkenntnisse über die PK von Buprenorphin, Fentanyl und Nikotin und bekräftigt die Verwendbarkeit der PBPK Modellierung, die PK eines Arzneistoffs in pädiatrischen Patienten vorherzusagen.