Design and synthesis of inhibitors of ColH and LasB

Abstract

Das Auftreten antibiotikaresistenter Krankheitserreger bedroht die öffentliche Gesundheit. Die Anti-Virulenz-Therapie ermöglicht die Bekämpfung von Resistenzen, indem sie den Selektionsdruck auf Bakterien verringert. In der Einleitung werden die jüngsten Entwicklungen in der Anti-Virulenz-Therapie und die Rolle von Proteasen in der Arzneimittelentwicklung beschrieben, sowie die drei Zielmoleküle und ihre kürzlich entwickelten Hemmstoffe. Im ersten Teil wird ein hochpotenter Inhibitor der α-Benzyl-N-Aryl-Mercaptoacetamid-Klasse von LasB aus Pseudomonas aeruginosa beschrieben. Modifikationen der Benzylgruppe und Ersatz des N-Arylrings durch Heterocyclen ergaben mehrere Trefferstrukturen. Diese Inhibitoren wurden in vitro und in vivo untersucht, um deren Erfolg in der Verringerung der Pathogenität der Bakterien zu bestätigen. Im zweiten Teil wird ein niedrigmikromolarer Fragment-Inhibitor von ColH aus Clostridium histolyticum durch Screening einer halogenangereicherten Fragmentbibliothek identifiziert. Ein neuartiger Bindungsmodus wird durch seine ko-kristalline Struktur rationalisiert. Weitere Synthesen verbesserten die hemmende Aktivität um das 2-Fache. Im letzten Teil wurden N-Arylmercaptopropionamid-Derivate als Inhibitoren verschiedener Metallo-beta-Lactamasen untersucht. Die Entdeckung eines hochselektiven Inhibitors zeigte eine starke synergistische Wirkung mit einem β-Lactam-Antibiotikum und eine In-vivo-Wirkung in einem Galleria-mellonella-Infektionsmodell.

The rise of antimicrobial resistance presents a serious threat to the public health. Anti-virulence therapy offers an alternative route to combat resistance by reducing the selection pressure on bacteria. Introduction part describes the recent developments in anti-virulence therapy and the role of proteases in drug discovery. It also overviews the three targets of focus and reports on their recently developed inhibitors. In the first part, identification of a highly potent α-benzyl-N-aryl mercaptoacetamide class inhibitors of LasB from Pseudomonas aeruginosa is described. Further modifications of the benzyl group and replacement of the N-aryl ring with heterocycles yielded several hit structures. These inhibitors were evaluated in vitro and in vivo to validate the success of this class in reducing the pathogenicity of the bacteria. In the next part, a low-micromolar fragment inhibitor of ColH from Clostridium histolyticum is identified by screening of a halogen-enriched fragment library. A novel binding mode is rationalized by a co-crystal structure and further synthetic efforts led to a 2-fold improvement in the inhibitory activity. In the last part, a series of N-arylmercaptopropionamide derivatives was investigated as inhibitors of several Metallo-beta-lactamases. Discovery of a highly selective inhibitor demonstrated a strong synergistic effect with a β-lactam antibiotic and showed an in vivo effect in a Galleria mellonella infection model.