Synthese von Polyketiden mittels Matteson-Homologisierung

Abstract

Diese Doktorarbeit behandelt die Synthese komplexer Polyketid-Naturstoffe mittels Matteson-Homologisierung. Hierzu wurden neue bzw. bisher wenig in dieser Reaktion verwendete funktionalisierte Nukleophile eingesetzt. In der Totalsynthese der cytotoxischen cyclischen Depsipeptide Apratoxin A und B wurden die Stereozentren des Polyketidteils in fünf iterativen Matteson-Homologisierungen aufgebaut. Schlüsselschritt war die Einführung eines Esterenolats als Nukleophil. Neben einfachen Esterenolaten eigneten sich auch Dienolate von α,β-ungesättigten Estern als Nukleophile. Insbesondere Tiglinsäureester reagierten in hervorragender γ-Selektivität, was in der Synthese der Seitenkette des antimikrobiellen Peptid-Polyketid-Konjugats Meliponamycin A ausgenutzt wurde. Allylzinkreagenzien erwiesen sich ebenfalls als potente Nukleophile. Die allylierten Boronsäureester ließen sich anschließend weiter funktionalisieren. Durch Ozonolyse wurden beispielsweise Aldehyde und Ketone erhalten, die nicht direkt durch Einführung der entsprechenden Enolate zugänglich sind. Zur Synthese neuer Lagunamid-Analoga für SAR-Studien fanden ebenfalls Matteson-Homologisierungen Anwendung. Durch Variationen im Peptid- und Polyketidteil der cytotoxischen Cyclodepsipeptide konnten vereinfachte Derivate mit Aktivitäten im niedrigen nanomolaren Bereich sowie Analoga für Photoaffinity-Labeling-Studien aufgebaut werden.

This dissertation covers the synthesis of complex polyketide products via Matteson homologation. For this purpose, new or rarely used functionalized nucleophiles were employed in this reaction. In the total synthesis of the cytotoxic cyclic depsipeptides apratoxin A and B, the stereocenters of the polyketide moiety were constructed via five iterative Matteson homologations. A key step was the introduction of an ester enolate as a nucleophile. In addition to simple ester enolates, dienolates of α,β-unsaturated esters were also suitable as nucleophiles. In particular, tiglic acid esters reacted with excellent γ-selectivity, which was utilized in the synthesis of the side chain of the antimicrobial peptide-polyketide conjugate meliponamycin A. Allylzinc reagents also proved to be potent nucleophiles. The allylated boronic acid esters could subsequently be further functionalized. For example, ozonolysis gave aldehydes and ketones not directly accessible by introduction of the corresponding enolates. For the synthesis of new lagunamide analogues for SAR studies, Matteson homologations were also applied. Variations in the peptide and polyketide moieties of the cytotoxic cyclodepsipeptides allowed the construction of simplified derivatives with activities in the low nanomolar range as well as analogues for photoaffinity labeling.