Stereoselective modification of N-(α-Hydroxyacyl)-Glycine esters via palladium-catalyzed allylic alkylation and studies toward the total synthesis of Callipeltin A and C

Abstract

This PhD thesis describes the development of a novel method for palladium-catalyzed allylic alkylation of titanium chelated enolates of N-(α-Hydroxyacyl)-glycine esters. The reaction could be performed with a variety of allylic electrophiles and generally proceeds with high stereoselectivity. A multitude of functional groups is tolerated such as halogenides or vinyl stannanes, which allows for subsequent modification of the side chain. By choice of reaction conditions, both diastereomers are accessible in a selective fashion. The second part of this thesis describes the effort toward the first total synthesis of the natural products callipeltin A and C. These complex depsipeptides contain a multitude of non-proteinogenic amino acids and a rare terminal hydroxy acid. During this project, several stereoselective approaches toward the amino acid and hydroxy acid building blocks could be developed. The research culminated in the development of a route toward the cyclic heptapeptide core of callipeltin A and the synthesis of a protected version of callipeltin C. However, the coupling of the peptide core with the side chain was unsuccessful and the final deprotection of the benzyl amide group proved impossible. While the total synthesis was ultimately unsuccessful, this thesis described an unprecedented synthetic route toward callipeltin C precursors. This route should allow for straightforward access to the natural product by slight variations in the protection group strategy.

Die vorliegende Doktorarbeit beschreibt die Entwicklung einer neuen stereoselektiven Methode der Palladium-katalysierten allylischen Alkylierung. Als Nukleophile fungieren hierbei Titan-chelatisierte Enolate von N-(α-Hydroxyacyl)-glycinestern welche mit einer Vielzahl an allylischen Elektrophilen umgesetzt werden konnten. Die Methode toleriert dabei eine Reihe an funktionellen Gruppen wie Halogenide oder Vinylstannane, wodurch die nachträgliche Funktionalisierung der Seitenkette ermöglicht wurde. Durch die Wahl der Reaktionsbedingungen ist der selektive Zugang zu beiden Diastereomeren möglich. In einem weiteren Projekt wurde eine Syntheseroute für die Depsipeptide Callipeltin A und C untersucht. Im Rahmen dieses Projekts gelang die Entwicklung neuer asymmetrischer Synthesen für die Aminosäure und Hydroxysäure Bausteine der Callipeltine. Die einzelnen Bausteine wurden nachfolgend durch sukzessive Peptidknüpfungen miteinander verkuppelt. Dabei gelang die Synthese des Peptidkerns in exzellenten Ausbeuten, allerdings scheiterten jegliche Versuche der Knüpfung des cyclischen Depsipeptids mit der Seitenkette. Eine leichte Variation der Strategie ermöglichte zudem die Synthese eines vollständig geschützten Derivats von Callipeltin C. Im Rahmen der globalen Entschützung erwies sich die Spaltung der letzten Benzyl Schutzgruppe jedoch als unmöglich. Die Totalsynthese der beiden Naturstoffe gelang somit nicht, jedoch konnte eine robuste Strategie entwickelt werden, welche den Zugang zu dem geschützten Naturstoff in guten Ausbeuten erlaubt. Durch die Wahl einer alternativen Schutzgruppe sollte die vorliegende Syntheseroute somit die erste Totalsynthese von Callipeltin C ermöglichen.