Die C–H-Aktivierung als Werkzeug in der Totalsynthese von HDAC-Inhibitoren und Totalsynthese von Myxoprincomid

Abstract

Diese Doktorarbeit beschäftigt sich mit dem Aufbau cyclotetrapeptidischer HDAC-Inhibitoren unter Verwendung moderner Synthesemethoden, wie der C–H-Aktivierung und der MattesonHomologisierung. Macrocyclische HDAC-Inhibitoren (HDACi) zeichnen sich durch hohe Antitumoraktivitäten aus und sind somit interessant für die pharmazeutische Wirkstoffforschung. Charakteristisch ist vor allem deren Zinkbindungsmotiv, das häufig aus einer 2-Amino-9,10-epoxy-8- oxodecansäure (Aeo) besteht. Eine neuartige Synthese einer Aeo-Vorstufe wird in dieser Arbeit beschrieben und anhand der Totalsynthesen der beiden HDAC-Inhibitoren WF-3161 und HC-Toxin auf Anwendbarkeit in der HDACi-Synthese geprüft. In diesem Zusammenhang wird außerdem eine neue Methode zur Aminal-C–H-Aktivierung beschrieben, die es auf indirektem Wege ermöglicht Peptide mit acidem Amidproton umzusetzen. Der myxobakterielle Naturstoff Myxoprincomid wurde 2012 von Müller et al. aus Myxococcus xanthus isoliert. Da Myxoprincomid nur in äußerst geringen Mengen vom Myxobakterium produziert wird, wurde eine Totalsynthese entwickelt, die die Synthese einer größeren Menge des Naturstoffs ermöglichte. Mit dem synthetisierten Naturstoff wurden weitere biologische Tests durchgeführt, mit denen eine biologische Aktivität gefunden werden sollte.

This PhD-Work deals with the application of C–H activation and Matteson homologation reactions in the total synthesis of cyclotetrapeptide HDAC-inhibitors (HDACi). Macrocyclic HDAC-inhibitors show a high activity against tumor cells and are therefore interesting for the field of pharmaceutical drug development. Many HDAC-inhibitors contain a 2-amino-9,10-epoxy-8-oxodecanoic acid (Aeo) moiety which is responsible for their zinc-binding properties. This work describes the development of a new synthetic route towards an Aeo-precursor and its application in the total syntheses of the HDACi WF-3161 and HC-toxin. In this context, the development of C–H activations with aminals as key intermediates is described. This new method allows the conversion of peptides containing acidic amide protons, which could not be used in C–H activation reactions so far. The myxobacterial natural product Myxoprincomide was isolated by Müller et al. in 2012. It is produced in tiny amounts by Myxococcus xanthus making it difficult to carry out broad biological testings. The herein described total synthesis of myxoprincomide allows the synthesis of a significant amount of this natural product in order to expand the biological activity data.