Untersuchung von Osteopontin und sRAGE als Biomarker für Schweregrad, Krankheitsprogression und Komorbiditäten bei Patienten mit Chronisch Obstruktiver Lungenerkrankung : Ergebnisse der multizentrischen COSYCONET-Kohortenstudie

Abstract

Eine der relevantesten Erkrankungen nicht nur in Deutschland ist angesichts ihrer Prävalenz, Inzidenz und Mortalität die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD). Dennoch bestehen immer noch pathophysiologische Unklarheiten bezüglich der Rollen von systemischer Entzündung und von Komorbiditäten ebenso wie ein Mangel an validen Parametern zur frühen Diagnostik, zur Einschätzung der Krankheitsaktivität und zur Therapiesteuerung und –entwicklung. Auch können Phänotypen der Erkrankung nur unzureichend definiert werden. Es wurde viel Forschung im Bereich von Biomarkern, die in ihrer Vielfalt großes Potenzial zur Lösung der Problematik boten, betrieben, jedoch bisher noch nicht mit ausreichend Erfolg. In diesem Kontext ist auch die vorliegende Arbeit einzuordnen. Ihr Ziel ist, die beiden Biomarker Osteopontin und sRAGE (soluble Receptor for Advanced Glycation End products) in ihrer Ausprägung bei COPD-Erkrankung zu charakterisieren, relevante Zusammenhänge mit ätiologischen Faktoren, klinischem Bild, Stadium, diagnostischen und prognostischen Parametern herauszuarbeiten und damit zusammen mit bereits bestehender Literatur zur fundierten Einschätzung einer möglichen klinische Nutzung beizutragen. Beide Marker sind bereits unter anderem für ihre Mitwirkung an entzündlichen Prozessen und ihre Rolle bei verschiedenen anderen Erkrankungen bekannt. Zu genannten Zwecken wurden im Rahmen der prospektiven, multizentrischen Kohortenstudie COSYCONET (COPD and Systemic consequences-Comorbidities Network) mithilfe eines Multiplex-Partikel-Immunoassays die Biomarkerkonzentrationen in Serumproben von 2481 der insgesamt 2741 Patienten gemessen und eine statistische Querschnittsanalyse zum Zeitpunkt der ersten Visite vorgenommen. Daraus ergeben sich bereits grundsätzliche Einschränkungen der Studie, bei der ohne Verlaufsbeobachtung und gesunde Kontrollen gearbeitet wurde. Daneben ist zu bedenken, dass ein Teil der Daten rein auf anamnestischen Angaben der Patienten beruhte und dadurch Ungenauigkeiten verursacht werden konnten. Für Osteopontin wurde in der Kohorte eine mittlere Konzentration von 5790,44 ± 7538,59 pg/ml (Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SA)) bzw. ein Median von 3788,00 pg/ml (Interquartilsabstand (IQR) = 1958,00-6831,00) bestimmt, die Konzentrationen zeigten sich nicht normalverteilt. Korrelationen ergaben sich mit dem Alter (r=0,052, p=0,010), dem kardiovaskulärem 5- und 10-Jahresrisiko (s. 4.1.2.; r=0,052, p=0,017), dem St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ; r=0,041, p=0,044), der Gesamtzahl an akuten Exazerbationen in den vorangegangenen 12 Monaten (r=0,057, p=0,004) und dadurch nötige Hospitalisierungen (r=0,074, p=0,000), der Exazerbationshäufigkeit in Gruppen mit 0-1 bzw. ≥2 Exazerbationen (p=0,012), Interleukin-6 (IL-6; r=0,068, p=0,001), Interleukin-8 (IL-8; r=0,069, p=0,001), Tumornekrosefaktor-α (TNF-α; r=0,057, p=0,005), Diabetes mellitus (p = 0,030), malignen Neoplasien (p-Wert = 0,012), Schlaganfall (p=0,012) und Hirnleistungsstörungen (p = 0,015). Der Biomarker erwies sich damit als teilweise im Einklang mit bestehender Literatur, nutzbare Zusammenhänge ergaben sich in eingeschränktem Maße. sRAGE trat mit einer Konzentration von im Mittel 856,84 ± 362,28 pg/ml bzw. einem Median von 789,08 pg/ml (615,73 - 1022,00) auf, ebenfalls ohne zugrundeliegende Normalverteilung. Korreliert war sie mit Alter (r=0,110, p=0,000), Raucherstatus (p=0,000), Pack years (r=-0,044, p=0,037), GOLD-Stadium (r=-0,161, p=0,000), ABCD-Stadium (r=-0,139, p=0,000), BODE-Quartil (s. 3.1.; r=-0,134, p=0,000), Cardiovascular index (CVI, s. 4.1.2.; r=0,043, p=0,032), Main comorbidity index (MCI, s. 4.1.2.; r=0,068, p=0,001), kardiovaskulärem 5- und 10-Jahresrisiko (jeweils r=0,056, p=0,010), Atemnot nach modified Medical Research Council Scale (mMRC-Skala; r=-0,087, p=0,000) und SGRQ (r=-0,062, p=0,002). Bezüglich Lungenfunktionsparametern (s. 4.1.4.) traten Zusammenhänge mit Tiffeneau-Index (r=0,170, p=0,000), FEV1 (r=0,178, p=0,000), FVC (r=0,098, p=0,000), ITGV (r=-0,106, p=0,000), und TLCO (r=0,157, p=0,000) zutage. Leukozytenzahl (r=-0,094, p=0,000), IL-8 (r=0,081, p=0,000), TNF-α (r=0,127, p=0,000), Hämoglobin-Wert (r=-0,077, p=0,000), Angina pectoris bzw. Koronare Herzkrankheit (p= 0,012), Asthma bronchiale (p=0,049), chronische Nierenerkrankung (p=0,000), Gicht (p= 0,037), Eisenmangel (p=0,042) und maligne Neoplasien (p=0,038) erwiesen sich ebenfalls als korrelierend. sRAGE war somit wie erhofft mit einer Reihe von diagnostischen und prognostischen Parametern einer COPD assoziiert. Im Vergleich mit Studien aus der bereits großen Datenbasis zu diesem Biomarker zeigten sich die Ergebnisse aus der COSYCONET-Kohorte in vielem übereinstimmend und konnten auch Fakten zu bisher diskutierten oder weniger bearbeiteten Zusammenhängen liefern, wie z.B. zu sRAGE in Abhängigkeit von Raucherstatus, inflammatorischen Parametern, BODE-Index und verschiedenen Komorbiditäten bei COPD-Patienten. Gerade in Bezug auf letztere wurde, im Gegensatz zu nicht an COPD erkrankten Patienten, interessanterweise eine positive Korrelation des Biomarkers mit dem Vorliegen der genannten Komorbiditäten festgestellt, wozu bisher wenig bekannt war. Jedoch waren die gefundenen Korrelationen insgesamt nicht stark genug, um sRAGE allein als eine realistische klinische Alternative zu bisher genutzten Parametern wie der FEV1 ansehen zu können. Eine Rolle spielen könnte der Biomarker aber durchaus in Kombination mit anderen vielversprechenden Markern, woran auch bereits geforscht wird. Zusammenfassend wurden durch diese Arbeit vorbestehende Erkenntnisse zu Osteopontin und sRAGE als Biomarker bei COPD durch die Ergebnisse einer groß angelegten Studie in verschiedener Hinsicht ergänzt. Beide Biomarker schienen nicht ohne weiteres sinnvoll klinisch nutzbar, jedoch wurden mögliche Ansatzpunkte für weiterführende Forschung zur Erreichung dieses Ziels sichtbar.

Due to it’s prevalence, incidence and mortality, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is one of the most relevant diseases not only in Germany. But still, there are insecurities about the role of systemic inflammation and comorbidities in it’s pathophysiology and disease phenotypes can’t be defined sufficiently. Also, there is a lack of valid parameters for the early detection, the evaluation of disease activity and the guiding and development of therapeutic methods. With growing possibilities in biotechnology, the wide and very promising field of biomarker research was opening up, but in spite of extensive scientific work, it was not source of many achievements. That’s the context of the present thesis. It aims at the characterization of the two biomarkers Osteopontin and sRAGE in its occurrence in COPD patients, at working out relevant associations with aetilogical factors, clinical picture, stage, diagnostic and prognostic parameters and, brought together with existing literature, at a contribution to a well-founded assessment of the possible clinical utilization. Both markers are already known to be involved in inflammatory processes and a number of different other diseases. By use of a multiplex particle immunoassay, the concentrations of Osteopontin and sRAGE were measured in 2481 of 2741 serum samples of COPD patients which were enrolled for the prospective multicenter cohort study COSYCONET (COPD and Systemic consequences-Comorbidities Network). A statistical cross-sectional analysis at the time of the first appointment followed, generating some basic limitations by its design without the possibility of follow-up observation and comparison to healthy controls. Furthermore, it is important to consider that part of the data was based on the medical history verbally provided by the patients, which maybe caused some inaccuracies. Osteopontin showed a mean concentration of 5790,44 ± 7538,59 pg/ml (mean value ± standard deviation) respectively a median of 3788,00 pg/ml (interquartile range = 1958,00-6831,00), the concentrations didn’t appear in a normal distribution. Correlations came up in terms of age (r=0,052, p=0,010), cardiovascular risk over 5 and 10 years (r=0,052, p=0,017), SGRQ (r=0,041, p=0,044), total number of acute exacerbations in the previous 12 months (r=0,057, p=0,004) and thereby caused hospitalizations (r=0,074, p=0,000), frequency of exacerbations divided in groups with 0-1 or ≥2 exacerbations (p=0,012), IL-6 (r=0,068, p=0,001), IL-8 (r=0,069, p=0,001), TNF-α (r=0,057, p=0,005), diabetes mellitus (p = 0,030), malign neoplasms (p-Wert = 0,012), stroke (p=0,012) and brain disorders (p = 0,015). The results could partly be seen in accordance with existing literature, usable correlations werde limited. sRAGE was present with a mean concentration of 856,84 ± 362,28 pg/ml respectively a median of 789,08 pg/ml (615,73 - 1022,00). It correlated with age (r=0,110, p=0,000), smoking status (p=0,000), pack years (r=-0,044, p=0,037), GOLD stage (r=-0,161, p=0,000), ABCD stage (r=-0,139, p=0,000), BODE quartile (r=-0,134, p=0,000), CVI (r=0,043, p=0,032), MCI (r=0,068, p=0,001), cardiovascular risk over 5 and 10 years (jeweils r=0,056, p=0,010), dyspnea corresponding to mMRC-scale (r=-0,087, p=0,000), and SGRQ (r=-0,062, p=0,002). Concerning parameters of lung function there were associations with FEV1/FVC ratio (r=0,170, p=0,000), FEV1 (r=0,178, p=0,000), FVC (r=0,098, p=0,000), ITGV (r=-0,106, p=0,000) and TLCO (r=0,157, p=0,000). Also leucocyte count (r=-0,094, p=0,000), IL-8 (r=0,081, p=0,000), TNF-α (r=0,127, p=0,000), hemoglobin value (r=-0,077, p=0,000), angina pectoris respectively coronary heart disease (p= 0,012), asthma (p=0,049), chronic kidney disease (p=0,000), gout (p= 0,037), iron deficiency (p=0,042) and malign neoplasms (p=0,038) showed a correlation with the biomarker. So sRAGE showed associations with a number of diagnostic and prognostic parameters that describe the COPD. Compared to some of the numerous other studies concerning this biomarker, the results of the COSYCONET cohort were widely consistent and added also some facts to relations which were still discussed or only little treated, like for example sRAGE depending on smoking status, inflammatory parameters, bode index and the different comorbidities of COPD patients. Interestingly and, in contrast to patients not suffering from COPD, the biomarker correlated positively with the presence of the mentioned comorbidities, which was not extensively documented before. The significant correlations, however, were not strong enough to consider sRAGE alone as an alternative clinical marker replacing for example the FEV1, which was used until now. But the biomarker could indeed play a role in combination with other promising markers, which is already part of current research. In summary, this thesis complemented existing literature concerning the biomarkers Osteopontin and sRAGE in COPD patients by the results of a large-scale study. Both biomarkers did not seem to be useful in clinical practice without further efforts, but possible starting points for continuing research appeared.