Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) von kontinuierlich applizierten Antibiotika zur Behandlung schwerer Infektionen bei Intensivpatienten mit extrakorporaler Membranoxygenierung

Abstract

Introduction: Effective antimicrobial treatment is key to reduce the high morbidity and mortality of bacterial sepsis in patients on intensive care units (ICUs). Dose adjustments are frequently required to accommodate for pathophysiological changes or renal replacement therapy. Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) is nowadays increasingly being used for the treatment of respiratory and/or cardiac failure. However, it remains unclear whether specific dose adjustments are necessary to avoid subtherapeutic serum concentrations in septic patients on ECMO support. Objective: To assess, analyze and comparatively evaluate the median serum concentrations of antibiotics used to treat intensive care patients with and without ECMO support in a pneumological intensive care unit at the Saarland University Medical Center in Homburg. Materials and methods: Between November 2018 and December 2019, a total of 105 patients on a pneumological intensive care unit in southwest Germany who received antibiotic treatment with ceftazidime, piperacillin/tazobactam, meropenem, or linezolid due to a suspected or diagnostically confirmed infection, were prospectively enrolled. All antibiotics were applied continuously, and therapeutic drug monitoring of serum concentrations (expressed as mg/L) was carried out using high- performance liquid chromatography. Target concentrations were defined as 4-fold above the minimal inhibitory concentration (MIC) of the pathogen-specific antibiotic susceptibility breakpoints as defined by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Results: Data from 105 ICU patients, of whom 30 were treated with ECMO, were analyzed. ECMO patients were significantly younger (mean age: 47.73 vs. 61.15 years; p<0.001), required hemodialysis more frequently (53.3% vs. 38.1%; p=0.048) and had an elevated ICU mortality (60% vs. 22.7%; p=0.0005). In the ECMO group, median antibiotic serum concentrations were significantly lower for piperacillin (32.3 vs. 52.9; p=0.029) and standard-dose meropenem (3/d) (15 vs. 17.8; p=0.020). There were high rates of insufficient antibiotic serum concentrations among ECMO patients, which did not reach the pre-specified MIC target (piperacillin: 48.4% vs. 13.0% in Non-ECMO; linezolid: 34.8% vs. 15.0% in Non-ECMO; meropenem standard-dose (3g/d) 6.1% vs. 3.1% in Non-ECMO). Conclusions: ECMO therapy was associated with significantly decreased serum concentrations of certain antibiotics. Additional investigations are required to determine the pharmacokinetic characteristics of ICU patients with ECMO treatment and, subsequently to develop substance-specific dosing recommendations.

Einleitung: Eine effektive antimikrobielle Therapie ist entscheidend zur Reduktion der hohen Mortalität bakterieller Septikämien auf Intensivstationen (ICUs). Anpassungen der Antibiotika- Dosierung sind häufig notwendig, um pathophysiologischen V eränderungen oder renalen Ersatzverfahren gerecht zur werden. Die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) wird immer häufiger in der Therapie des Lungen- oder Kreislaufversagens eingesetzt. Es ist jedoch noch weitgehend unklar, ob Anpassungen der Dosierung zur Vermeidung subtherapeutischer Serumkonzentrationen für Antibiotika bei septischen Patienten mit ECMO-Therapie vorgenommen werden müssen. Ziel: Die Auswertung und vergleichende Bewertung der medianen Antibiotika-Serumkonzentrationen von intensivmedizinischen Patienten mit und ohne ECMO-Therapie auf einer pneumologischen ICU am Universitätsklinikum des Saarlandes. Material und Methoden: Zwischen November 2018 und Dezember 2019 wurden prospektiv 105 Patienten auf einer pneumologischen Intensivstation eingeschlossen, die aufgrund einer vermuteten oder diagnostisch gesicherten schweren Infektion eine antibiotische Therapie mit Ceftazidim, Piperacillin/Tazobactam, Meropenem oder Linezolid erhielten. Alle Antibiotika wurden kontinuierlich appliziert und das Therapeutic Drug Monitoring (TDM) der Serumkonzentrationen in (mg/l) wurde mittels high-performance liquid chromatography (HPLC) durchgeführt. Zielkonzentrationen wurden als 4-fache minimale Hemmkonzentration (MHK) der pathogenspezifischen Antibiotika-Empfindlichkeits- Breakpoints nach den EUCAST-Richtlinien definiert. Ergebnisse: Es wurden Daten von 105 ICU-Patienten analysiert, von denen 30 mit ECMO therapiert wurden. ECMO-Patienten waren signifikant jünger (mittleres Alter: 47,73 vs. 61,15 Jahre; p<0,001), benötigten häufiger Hämodialyse (53,3% vs. 38,1%; p=0,048) und hatten eine erhöhte ICU- Sterblichkeit (60% vs. 22,7%; p=0,0005). In der ECMO-Gruppe waren die Serumkonzentrationen signifikant niedriger für Piperacillin (32,3 mg/l vs. 52,9 mg/l; p=0,029) und Meropenem in Standarddosis (3g/d) (15 mg/l vs. 17,8 mg/l; p=0,020). Es wurden hohe Raten an insuffizienten Serumkonzentrationen bei ECMO-Patienten festgestellt, welche die definierte Ziel-Konzentration im Serum unterschritten (Piperacillin: 48,4% vs. 13,0% bei Non-ECMO-Patienten; Linezolid: 34,8% vs. 15,0% bei Non-ECMO-Patienten; Meropenem Standarddosis (3g/d) 6,1% vs. 3,1% bei Non-ECMO- Patienten). Schlussfolgerung: Eine ECMO-Therapie war mit signifikant erniedrigten Serumkonzentrationen bestimmter Antibiotika assoziiert. Zusätzliche Untersuchungen sind erforderlich, um die pharmakokinetischen Charakteristika von ICU-Patienten mit ECMO-Therapie zu ermitteln, und darauf aufbauend substanzspezifische Dosierungsempfehlungen zu erarbeiten.