Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-36756
Titel: A New PqsR Inverse Agonist Potentiates Tobramycin Efficacy to Eradicate Pseudomonas aeruginosa Biofilms
VerfasserIn: Schütz, Christian
Ho, Duy-Khiet
Hamed, Mostafa Mohamed
Abdelsamie, Ahmed Saad
Röhrig, Teresa
Herr, Christian
Kany, Andreas Martin
Rox, Katharina
Schmelz, Stefan
Siebenbürger, Lorenz
Wirth, Marius
Börger, Carsten
Yahiaoui, Samir
Bals, Robert
Scrima, Andrea
Blankenfeldt, Wulf
Horstmann, Justus Constantin
Christmann, Rebekka
Murgia, Xabier
Koch, Marcus
Berwanger, Aylin
Loretz, Brigitta
Hirsch, Anna Katharina Herta
Hartmann, Rolf Wolfgang
Lehr, Claus-Michael
Empting, Martin
Sprache: Englisch
Titel: Advanced Science
Bandnummer: 8
Heft: 12
Verlag/Plattform: Wiley
Erscheinungsjahr: 2021
Freie Schlagwörter: biofilm inhibition
nanoparticles
Pseudomonas aeruginosa
quorum sensing
DDC-Sachgruppe: 500 Naturwissenschaften
610 Medizin, Gesundheit
Dokumenttyp: Journalartikel / Zeitschriftenartikel
Abstract: Pseudomonas aeruginosa (PA) infections can be notoriously difficult to treat and are often accompanied by the development of antimicrobial resistance (AMR). Quorum sensing inhibitors (QSI) acting on PqsR (MvfR) – a crucial transcriptional regulator serving major functions in PA virulence – can enhance antibiotic efficacy and eventually prevent the AMR. An integrated drug discovery campaign including design, medicinal chemistry-driven hit-to-lead optimization and in-depth biological profiling of a new QSI generation is reported. The QSI possess excellent activity in inhibiting pyocyanin production and PqsR reporter-gene with IC50 values as low as 200 and 11 × 10−9 m, respectively. Drug metabolism and pharmacokinetics (DMPK) as well as safety pharmacology studies especially highlight the promising translational properties of the lead QSI for pulmonary applications. Moreover, target engagement of the lead QSI is shown in a PA mucoid lung infection mouse model. Beyond that, a significant synergistic effect of a QSI-tobramycin (Tob) combination against PA biofilms using a tailor-made squalene-derived nanoparticle (NP) formulation, which enhance the minimum biofilm eradicating concentration (MBEC) of Tob more than 32-fold is demonstrated. The novel lead QSI and the accompanying NP formulation highlight the potential of adjunctive pathoblocker-mediated therapy against PA infections opening up avenues for preclinical development.
DOI der Erstveröffentlichung: 10.1002/advs.202004369
URL der Erstveröffentlichung: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202004369
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291--ds-367563
hdl:20.500.11880/33398
http://dx.doi.org/10.22028/D291-36756
ISSN: 2198-3844
Datum des Eintrags: 11-Jul-2022
Bezeichnung des in Beziehung stehenden Objekts: Supporting Information
In Beziehung stehendes Objekt: https://onlinelibrary.wiley.com/action/downloadSupplement?doi=10.1002%2Fadvs.202004369&file=advs2512-sup-0001-SuppMat.pdf
Fakultät: M - Medizinische Fakultät
NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät
Fachrichtung: M - Innere Medizin
NT - Pharmazie
Professur: M - Prof. Dr. Robert Bals
NT - Prof. Dr. Rolf W. Hartmann
NT - Prof. Dr. Anna Hirsch
NT - Prof. Dr. Claus-Michael Lehr
Sammlung:SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes



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