Korrelation kognitiv-mnestischer Funktionen mit der zerebralen Dopamintransporterdichte beim Morbus Parkinson

Abstract

Einleitung Im Vordergrund der klinischen Erscheinung des Morbus Parkinson steht die motorische Beeinträchtigung der Patienten durch die Kardinalsymptome Hypokinese, Tremor und Rigor. Darüber hinaus treten im Krankheitsverlauf jedoch häufig kognitiv-mnestische Defizite auf, welche bezüglich der persönlichen Lebensqualität der Patienten eine zentrale Rolle einnehmen. Die Pathophysiologie dieser kognitiven Einschränkungen ist zum heutigen Zeitpunkt noch nicht vollständig geklärt. Die vorliegende Arbeit soll mithilfe von zerebraler [123I]FP-CIT-SPECT ([123Iod-Ioflupan]- Fluorpropyl-Carbomethoxy-Iodophenyl-Tropan-Single-Photon-Emissions-Computertomogra- phie) und neuropsychologischen Testungen klären, inwieweit die striatale dopaminerge Degeneration Einfluss auf kognitive Fähigkeiten, autonome Körperfunktionen, Einschränkungen im Alltag sowie die Entwicklung von Depressionen bei an Morbus Parkinson erkrankten Patienten besitzt. Methodik Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 54 Patienten (36 Männer, 18 Frauen, Alter 44 - 85 Jahre, Mittelwert ± Standardabweichung: 68,4 ± 9,7 Jahre) mit Morbus Parkinson untersucht. Es wurden Patienten aus allen Stadien der Erkrankung eingeschlossen (Stadieneinteilung nach Hoehn und Yahr). Mittels [123I]FP-CIT-SPECT wurde die Dichte der striatalen, präsynaptischen Dopamin-Reuptake-Transporter (DAT) quantifiziert. Die kognitive Testung erfolgte durch Bearbeitung der CERAD-PLUS-Testbatterie (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease). Einschränkungen autonomer Körperfunktionen wurden mithilfe des SCOPA-AUT (Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease) detektiert. Zum Erfassen von Beeinträchtigungen im Alltag der Patienten wurde der zweite Abschnitt der UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) verwendet. Außerdem beantworteten alle eingeschlossenen Patienten die Fragestellungen des BDI (Beck Depressions Inventar), um Rückschlüsse auf etwaig vorhandene depressive Verstimmungen ziehen zu können. Ergebnisse Nach Durchführung der Bonferroni-Korrektur für multiple Korrelationen zeigten sich signifikante Zusammenhänge zwischen der DAT-Dichte im ipsilateralen Putamen und den Resultaten der Patienten in den CERAD-PLUS-Untertests ‚Wortliste Lernen Total‘ und ‚Figuren Abrufen‘. Letztere korrelierten weiterhin signifikant mit der DAT-Dichte im kontralateralen Putamen. Darüber hinaus ließen sich signifikante Zusammenhänge zwischen 4 der [123I]FP-CIT-Anreicherung im ipsilateralen Putamen und diversen Aspekten des SCOPA- AUT (‚Verstopfung‘, ‚Starkes Pressen beim Stuhlgang erforderlich‘, ‚Erektionsstörungen‘, ‚Samenerguss nicht möglich‘) nachweisen. Auch die Analyse des Zusammenhangs zwischen alltäglichem Leben und striatalem dopaminergen Defizit lieferte signifikante Korrelationen, insbesondere bei Betrachtung des „off“-Zustandes der jeweiligen Patienten in der UPDRS. Schlussfolgerung In der vorliegenden Dissertation konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen kognitiv- mnestischen Defiziten und der nigrostriatalen Dopamintransporterdichte bei Patienten mit Morbus Parkinson nachgewiesen werden. Des Weiteren zeigte sich ein bedeutender Einfluss der präsynaptischen DAT-Dichte auf autonome und alltägliche Funktionen der Betroffenen.

The aim of this study was to investigate the role of human carboxylesterases (hCES) in the metabolism of selected new psychoactive substances from the class of synthetic cannabinoids. An initial activity screening was conducted incubating synthetic cannabinoids with different structural characteristics with each out of the three most significant hCES isoforms for human drug metabolism, by name hCES1b, hCES1c, and hCES2, to assess their contribution to the synthetic cannabinoids’ metabolism. Furthermore, incubations without enzymes were performed as negative controls to elucidate non-enzymatical ester hydrolysis. Kinetic studies were performed for those isoforms, which were shown to significantly contribute to the metabolic transformation. All samples were analyzed using a liquid chromatographylinear ion trap mass spectrometry system. Results showed that hCES only hydrolyzed the ester bond of synthetic cannabinoids with an amide linker and a terminal ester bond to a significant amount. Furthermore, only SC with a valine-derived structural element, such as MMB-4en-PICA, MMB-FUBINACA, and MMBCHMICA, and additionally 5F-MPhP-PICA were sufficiently hydrolyzed in order to perform kinetic studies. SC which contained a tert-leucine-derived structural element and SC with a terminal amide instead of a terminal ester bond showed only very low hydrolysis rates or no metabolite formation at all. In conclusion, kinetic studies could not be performed for SC of these classes. In summary, the current study showed that hCES, especially isoforms hCES1b and hCES1c, may play a significant role in the in vivo metabolism of SC with a terminal ester bond and a valine-derived structural element. Additionally, the results of conducted kinetic studies implicate that the molecular weight of the substrate has an impact on its affinity to the respective isoform of hCES1. hCES1c shows higher affinity for larger SC and hCES1b to smaller SC. For instance, in kinetic studies with hCES1b MMB-CHMICA (370 g/mol) showed a higher hydrolysis rate than the heavier substrate 5F-MPhP-PICA (411 g/mol), but further studies are needed to confirm this finding. Finally, hCES-catalyzed hydrolysis of the amide linker may to play a minor role in the in vivo metabolism of SC.