Einfluss von Diclofenac auf die Frakturheilung bei alten Mäusen

Abstract

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) gehören zu den meistrezeptierten Medikamenten weltweit. Zur Schmerzbehandlung finden sie auch im Alter und insbesondere nach Frakturen breite Anwendung. Mittlerweile gibt es jedoch Studien, die zeigen konnten, dass NSAIDs die Frakturheilung negativ beeinflussen können. In dieser Studie wurde der Effekt von Diclofenac auf die Frakturheilung im Alter untersucht. Dazu wurde bei 62 Mäusen eine diaphysäre Femurfraktur mit einer intramedullären Zugschraube versorgt. 33 Mäusen wurde über einen Zeitraum von zwei beziehungsweise fünf Wochen täglich 5mg/kg KG Diclofenac subkutan in die Nackenfalte appliziert. Die Kontrollgruppe (n=29) erhielt eine äquivalente Menge Kochsalzlösung. Die Frakturheilung wurde anschließend biomechanisch, radiologisch, histologisch sowie proteinbiochemisch untersucht. Die biomechanische Testung zeigte eine signifikant verminderte Drei-Punkt-Biegesteifigkeit fünf Wochen postoperativ bei den mit Diclofenac behandelten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe. In der computertomographischen Untersuchung war der Knochenanteil innerhalb des Frakturkallus nach fünf Wochen vermindert. In der histologischen Untersuchung zeigte sich ein verminderter Knochenanteil sowie vermehrt Bindegewebe innerhalb des Frakturkallus in der Diclofenac-Gruppe. Zudem war die Umwandlung des neugebildeten Gewebes hin zu reifem Lamellenknochen verzögert. Die Osteoklastenzahl war nach zwei Wochen verringert, nach fünf Wochen jedoch erhöht. Der Osteoklasteninhibitor Osteoprotegerin zeigte sich in der Western-Blot-Untersuchung erhöht. Dagegen wurden die Osteogenesemarker Bone morphogenetic protein 2 und Cystein-rich protein 61 unter Diclofenac-Therapie nur etwa halb so stark exprimiert. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass Diclofenac die Frakturheilung bei alten Mäusen durch eine Hemmung des Knochenauf- und umbaus verzögert.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most widely prescribed medications worldwide. They are also widely used to treat pain in the elderly and especially after fractures. However, recent studies have shown that NSAIDs can have a negative impact on fracture healing. In this study, the effect of diclofenac on fracture healing in the elderly was investigated. For this purpose, a diaphyseal femur fracture was treated with an intramedullary screw in 62 mice. 33 mice were given 5mg/kg bw diclofenac subcutaneously daily into the nuchal fold for a period of two and five weeks, respectively. The control group (n=29) received an equivalent amount of saline. The outcome of fracture healing was subsequently studied biomechanically, radiologically, histologically, and protein biochemically. Biomechanical testing revealed significantly decreased three-point bending stiffness five weeks postoperatively in diclofenac-treated animals compared with the control group. In the computed tomography examination, the amount of bone within the fracture callus was reduced after five weeks. Histologic examination showed decreased bone content and increased connective tissue within the fracture callus of the diclofenac group. Moreover, the transformation of the newly formed tissue into mature lamellar bone was delayed. Osteoclast numbers were decreased after two weeks but increased after five weeks. The osteoclast inhibitor osteoprotegerin was found to be increased in the Western blot assay. In contrast, the osteogenesis markers bone morphogenetic protein 2 and cystein-rich protein 61 were expressed only about half as much with diclofenac therapy. These results suggest that diclofenac delays fracture healing in aged mice by inhibiting bone formation and remodeling.