Metaanalyse zur genetischen Prädisposition bei atopischer Dermatitis anhand von Polymorphismen

Abstract

Die atopische Dermatitis, welche synonym auch als „atopisches Ekzem“, „endogenes Ekzem“ sowie „Neurodermitis“ bezeichnet wird, zählt zu den häufigsten chronischen Hauterkrankungen im Kindesalter und zeigt auch bei Erwachsenen eine immer weiter steigende Prävalenz. Aus diesem Grund wird die Neurodermitis als Volkskrankheit bezeichnet, deren Entstehung auf verschiedenen Faktoren basiert und aufgrund ihrer Komplexität noch nicht vollständig geklärt ist. Die genetische Komponente spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Es wurden bereits verschiedene Ergebnisse zu Polymorphismen auf unterschiedlichen Genabschnitten im Hinblick auf ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für atopische Dermatitis publiziert. Einerseits kommt der mechanischen Barrierestörung der Haut, vor allem aufgrund von Nullmutationen im Gen des Proteins Filaggrin beziehungsweise Punktmutationen im Gen des Serinprotease-Inhibitors „Serine protease inhibitor, Kazal-type 5“ (SPINK5), auch „Lymphoepithelial Kazal-type-related inhibitor“ (LEKTI) genannt, bei der Genese eine große Bedeutung zu. Andererseits entsteht das atopische Ekzem im Rahmen einer veränderten Immunantwort sowie Entzündungsprozessen, wofür hauptsächlich proinflammatorische Zytokine verantwortlich sind. Hierzu wurden einige Studien zu den Interleukinen 4, 10, 13 und 18 sowie zum Interleukin-4-Rezeptor alpha (IL-4Rα) veröffentlicht. Die einzelnen Publikationen zu den beschriebenen Polymorphismen stellen zum Teil widersprüchliche Ergebnisse dar. In dieser Dissertation wurden daher alle bis zum 15.03.2019 bei PubMed und Web of Science veröffentlichten Studien zum Filaggrin 2282del4, Filaggrin R501X, Filaggrin R2447X, Filaggrin S3247X, SPINK5 1103A/G, SPINK5 1258G/A, IL-4 -590C/T, IL-13 4257G/A, IL-4Rα +1902G/A, IL-4Rα +4679A/G, IL-10 -1082A/G, IL-10 -592A/C, IL-10 -819T/C und IL-18 -137G/C Polymorphismus in Form einer Metaanalyse zusammengefasst. Zu allen 14 Polymorphismen erfolgte die Berechnung der Odds Ratio (OR) sowie des 95%-Konfidenzintervalls (95%-CI) des jeweils dominanten und rezessiven Modells. Weiterhin wurde das Vorliegen eines Publication Bias untersucht. Insgesamt umfasst die Metaanalyse 114 Fall-Kontroll-Studien mit 20297 Probanden mit atopischer Dermatitis sowie 42276 Personen in den Kontrollgruppen. Die Ergebnisse der beiden Filaggrin 2282del4 und R501X Polymorphismen wiesen auf ein erhöhtes Neurodermitisrisiko für Personen mit dem aa-Genotyp und Träger des mutierten a-Allels hin. Auch die Filaggrin R2447X und S3247X Polymorphismen gingen bei einem Vor-liegen des a-Allels mit einem erhöhten Risiko an einem atopischen Ekzem zu erkranken einher. Von den Zytokinen zeigten die Ergebnisse des IL-13 4257G/A Polymorphismus, dass das Auftreten des AA-Genotyps bzw. des A-Allels häufiger mit einer Erkrankung an atopischer Dermatitis einhergeht. Beim IL-4Rα +1902A/G Polymorphismus zeigte sich bei Personen mit dem Genotyp GG bzw. RR eine genetische Prädisposition für Neurodermitis. Ein protektiver Einfluss im Hinblick auf die Krankheitsentstehung wurde beim IL-18 -137G/C Polymorphismus festgestellt (OR=0,238; 95%-CI, 0,142-0,399 für GG+GC vs. CC). Bei den übrigen Polymorphismen konnte kein signifikant erhöhtes Risiko für eine Erkrankung an atopischer Dermatitis festgestellt werden.

Atopic dermatitis is known as one of the most common chronical diseases during childhood but the prevalence also increases in adults. Because of many different factors its pathogenesis is complex and not finally clarified. Concerning the genetic predisposition there have already been published several results in studies of polymorphisms on different chromosomes that may increase the risk of atopic dermatitis. The first mutations in genes of the protein filaggrin and the „serine protease inhibitor, kazal-type 5“ (SPINK5), also known as „lymphoepithelial kazal-type-related inhibitor“ (LEKTI), can lead to a functional disorder of the skin barrier. The second atopic eczema appears in the context of disfunctional immune response and inflammatory processes. Some of the responsible cytokine polymorphisms like the interleukins 4, 10, 13, 18 and the interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα) are discussed to increase the risk of neurodermatitis. Because of contradictory results in particular publications this meta-analysis included all the studies about the filaggrin 2282del4, filaggrin R501X, filaggrin R2447X, filaggrin S3247X, SPINK5 1103A/G, SPINK5 1258G/A, IL-4 -590C/T, IL-13 4257G/A, IL-4Rα +1902G/A, IL-4Rα +4679A/G, IL-10 -1082A/G, IL-10 -592A/C, IL-10 -819T/C and IL-18 -137G/C polymorphisms that have been published on PubMed and Web of Science until 15.03.2019. For all analyses of the 14 polymorphisms, the Odds Ratio with its 95% confidence interval (95%-CI) was calculated for the dominant and the recessive model. In addition, the presence of Publication Bias was tested. In this thesis including 114 case-control-studies, 20297 neurodermatitis patients and 42276 control subjects were investigated. The results of the filaggrin 2282del4, R501X, R2447X and S3247X polymorphisms showed a significant correlation between the described polymorphisms and the development of atopic dermatitis in all analyses for both models. The IL-13 4257G/A polymorphism was associated with an increased risk of disease for those with the genotype AA and carriers of the A allele. A significantly higher risk was investigated for the recessive model of the IL-4Rα +1902A/G polymorphism. A protective influence was shown for the IL-18 -137G/C polymorphism on the pathogenesis of atopic dermatitis (OR=0,238; 95%-CI, 0,142-0,399 for GG+GC vs. CC). There was no correlation between the remaining polymorphisms and the genesis of neurodermatitis.