Evaluation der Aufwach- und Extubationszeiten im Rahmen der IsoConDa-Studie

Abstract

Zielsetzung: Die IsoConDa-Studie (Registrierung: EudraCT 2016-004551-67) ist eine große randomisierte, kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zur Bestätigung der Wirksamkeit und Sicherheit der Isofluransedierung bei invasiv beatmeten Patienten. Ziel dieser Studie ist die Zulassung von Isofluran zur Therapie kritisch kranker Patienten auf der Intensivstation. Als Hauptzielgröße der IsoConDa-Studie wird die Zeit erfasst, in der sich die Patienten im Zielsedierungsbereich zwischen -1 und -4 auf der Richmond Agitation and Sedation Scale (RASS) befinden. In 21 Zentren deutschlandweit und 3 Zentren in Slowenien wurden insgesamt 301 Patienten eingeschlossen. Homburg als koordinierendes Zentrum schloss 66 Patienten ein. In der vorliegenden Arbeit soll anhand dieser Patienten das Aufwachverhalten nach Isofluransedierung im Vergleich zum Aufwachverhalten nach Propofolsedierung evaluiert werden. Hauptzielgröße ist der Unterschied der Extubationszeiten zwischen beiden Studiengruppen. Als Nebenzielgrößen werden die Zeiten bis zum Aufwachen und bis zur Wiedererlangung kognitiver Funktionen und die Ventilator-free days (VFD) innerhalb 30 Tagen betrachtet.

Methodik: Insgesamt 66 Patienten wurden eingeschlossen und nach Randomisierung entweder mit Isofluran via AnaConDa® System (Sedana Medical, Danderyd, Schweden) oder mit Propofol sediert. Die angestrebte Sedierungstiefe lag bei RASS-Werten zwischen -1 und -4. Nach 24±6 und nach 48±6 Stunden wurde die Sedierung für ein Sedierungsfenster gestoppt und folgende Werte gemessen: Zeit bis RASS-Anstieg um einen RASS-Punkt (RASS+1), Zeit bis RASS-Anstieg um ≥2 RASS-Punkte (RASS+2), Zeit bis alle 4 Extremitäten auf Aufforderung bewegt wurden (4-Extr) und Zeit bis zur Extubation. Die Zeiten der Aufwachparameter wurden für beide Sedierungsfenster gepoolt und mittels Log-Rank-Test ausgewertet. Die Auswertung der Extubationszeiten und der Ventilator-free days erfolgte mittels Mann-Whitney-U-Test.

Ergebnisse: Patienten der Isoflurangruppe zeigten ein signifikant schnelleres Aufwachverhalten (Isofluran vs. Propofol: Median [Interquartilsabstand]; RASS+1: 3,0 [1,0-4,5] vs. 4,0 [2,0-12,8] Minuten, P>0,001; RASS+2: 6,0 [3,0-12. 0] vs. 17,5 [4,8-31,3] Minuten, P=0,001; 4-Extr.: 8,0 [3,0-20,0] vs. 14,5 [1,8-36,3] Minuten, P=0,007) und konnten signifikant schneller extubiert werden (10,0 [8,0-27,0] vs. 70,0 [24,5-126,0] Minuten, P=0,011). Es zeigte sich ein Trend zu mehr Ventilator-free days in der Isoflurangruppe (28 [22-29] Tage vs. 22 [3 - 28] Tage p=0,057).

Schlussfolgerung: Dies ist die erste Studie, die das Aufwachverhalten nach bis zu 48 Stunden Sedierung auf der Intensivstation mit Isofluran im Vergleich zu Propofol untersucht hat. Nach Sedierungsstopp wurden mit Isofluran sedierte Patienten signifikant schneller wach, zeigten eine signifikant schnellere kognitive Erholung und konnten signifikant schneller extubiert werden.

Background: The IsoConDa study (registration: EudraCT 2016-004551-67) is a large randomized controlled phase III multicenter study to confirm efficacy and safety of sedation with isoflurane in invasively ventilated patients. The aim of the study is to achieve authority approval of isoflurane for intensive care unit (ICU) sedation. The primary objective measure of the IsoConDa study was the time the patients were within target sedation depth defined as a Score between -1 and -4 of the Richmond Agitation and Sedation Scale (RASS). 21 sites in Germany and three in Slovenia enrolled 301 patients in total, of which 66 were enrolled by the coordinating center Homburg. In this study project, emergence of this subgroup of 66 patients sedated with either isoflurane or propofol was studied further. The primary objective measure of this study was the time from stop of study drugs until extubation in those patients that could be extubated during the study. Secondary objective measures were emergence times, and ventilator free days (VFD) within 30 days after start of the study drugs. Methods: 66 patients randomized to sedation with either isoflurane via the AnaConDa® system (Sedana Medical, Danderyd, Sweden) or with propofol were included. Target sedation depth was a RASS Score of -1 to -4. After 24±6 and after 48±6 hours, the study drugs were stopped and the times until the RASS Score increased by one point (RASS+1), by ≥2 points (RASS+2), until the patients moved all four extremities on command (4-Extr) and until extubation were measured. Emergence times were pooled for both sedation windows and analyzed with a log-rank test. Extubation times and VFD were analyzed with a Mann-Whitney U-test. Results: Patients after isoflurane showed significantly faster emergence (isoflurane vs. propofol: median [interquartile range]; RASS+1: 3.0 [1.0-4.5] vs. 4.0 [2.0-12.8] minutes, P>0.001; RASS+2: 6.0 [3.0-12.0] vs. 17.5 [4.8-31.3] minutes, P=0.001; 4-Extr.: 8.0 [3.0-20.0] vs. 14.5 [1.8-36.3] minutes, P=0.007) and could be extubated significantly faster (10.0 [8.0-27.0] vs. 70.0 [24.5-126.0] minutes, P=0.011). There was a trend towards more VFD in the isoflurane group (28 [22-29] vs. 22 [3-28] days, P=0.057). Conclusion: This is the first study to show significantly faster emergence and shorter extubation times after up to 48 hours ICU sedation with isoflurane compared to propofol.