Die Rolle von IL-17C und IL-17RE bei obstruktiven Lungenerkrankungen

Abstract

Die chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und das Asthma bronchiale gehören zu den häufigsten Erkrankungen der Lunge. Auch wenn sich die Pathogenese unterscheidet, führt die chronische Entzündung der Lunge bei beiden Erkrankungen zu einem Verlust der Lungenfunktion. Zigarettenrauch ist die Hauptursache für die COPD. Darüber hinaus geht die COPD mit einem veränderten Mikrobiom der Lunge einher, sodass auch nach einer Rauchentwöhnung Infektionen mit gramnegativen Bakterien wie nontypeable Haemophilus influenzae (NTHi) maßgeblich zur chronischen Entzündung der Lunge bei COPD-Patienten beitragen. Zudem lösen bakterielle und virale Infektionen Exazerbationen aus, die durch akute Verschlechterung der Erkrankung gekennzeichnet sind. Beim Asthma bronchiale, führen virale Infekte zu einer Verstärkung der Entzündung in den Atemwegen und insgesamt zu einer Verschlechterung der Symptome. In dieser Arbeit wurde die Rolle des epithelialen Zytokins IL-17C und dessen spezifischen Rezeptors IL-17RE bei den obstruktiven Atemwegserkrankungen COPD und Asthma bronchiale untersucht. Die Interleukine IL-17A, IL-17C und IL-17E wurden im Spontansputum von COPD-Patienten während einer AECOPD nachgewiesen, wobei nur die Konzentrationen von IL-17C mit der Schwere der Erkrankung assoziierten. Die Funktion von IL-17C wurde in einem murinen Modell der NTHi-induzierten pulmonalen Entzündung untersucht. In diesem Modell führte, wie in gängigen LPS/Elastase-abhängigen COPD-Modellen, die 4-wöchige Exposition mit inaktivierten NTHi zu einer neutrophilen Entzündung und zu einem Lungenschaden. Versuche mit IL-17C-defizienten Tieren zeigten, dass IL-17C eine akute und chronische NTHi-induzierte neutrophile Entzündung der Lunge vermittelt. Dies ging mit verminderten Konzentrationen des Zytokins G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) einher. G-CSF trägt entscheidend zur Freisetzung von neutrophilen Granulozyten aus dem Knochenmark, sowie zur Rekrutierung und Langlebigkeit der neutrophilen Granulozyten in entzündeten Geweben bei. Zudem war der NTHi-induzierte Lungenschaden, der über den mean chord length (MCL) ermittelt wurde, in den IL-17C-defizienten Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp (WT) Mäusen signifikant vermindert. Bei der rauchinduzierten Entzündung der Lunge konnte für IL-17C keine Funktion nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass IL-17C bei der COPD eine durch Bakterien hervorgerufene pulmonale Entzündung vermittelt. Bei der rauchinduzierten Entzündung scheint IL-17C jedoch keine Funktion zu haben. Präklinische Studien zeigten, dass IL-17A und IL-17RA die Entwicklung einer allergischen Entzündung der Atemwege und Atemwegs-Hyperreaktivität (AHR) über die Rekrutierung von Entzündungszellen und Induktion der Kontraktion der glatten Muskulatur vermitteln. Da gezeigt wurde, dass IL-17C einen Rezeptorkomplex aus IL-17RA und IL-17RE benötigt, um Zielzellen zu aktivieren, wurde in dieser Arbeit geprüft, ob der spezifische IL-17C-Rezeptor IL-17RE eine Funktion im OVA-induzierten experimentellen Asthma-Modell hat. Versuche mit IL-17RE-defizienten Tieren zeigten, dass IL-17RE für die Entwicklung einer OVA-induzierten allergischen Entzündung der Lunge und AHR nicht erforderlich ist. Während der Replikation respiratorischer Viren, die Exazerbationen beim Asthma auslösen, wird doppelsträngige RNA (dsRNA) als Zwischenprodukt gebildet, die vom Immunsystem über Mustererkennungsrezeptoren wie dem Toll-like Rezeptor (TLR) -3 erkannt wird. Zudem zeigten Studien, dass das Polyinosinic-polycytidylic acid (pIC), was synthetisch analog zur doppelsträngigen RNA ist und respiratorische Viren die Expression von IL-17C im Atemwegsepithel induzieren. Daher wurde in Mausversuchen durch die intranasale Applikation von pIC eine Exazerbation des experimentellen allergischen Asthmas ausgelöst. Bei einer akuten pIC-induzierten Entzündung der Lunge in Abwesenheit einer allergischen Entzündung zeigten Versuche mit IL-17RE-defizienten Mäusen keine Funktion des IL-17RE Rezeptors. Hingegen führt bei bestehender allergischer Entzündung der Lunge die Gabe von pIC zu einer verstärkten Entzündung, die IL-17RE abhängig ist. Die pulmonalen Konzentrationen entzündlicher Zytokine, die Anzahl der neutrophilen Granulozyten in den BAL-Flüssigkeiten und die Anzahl von Ly6B+ Zellen im Lungenparenchym waren bei IL-17RE-defizienten Mäusen verringert. Zudem führte die Defizienz für IL-17RE zu einer teilweisen Reduktion der AHR in pIC-behandelten Mäusen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass IL-17RE keinen direkten Einfluss auf die Kontraktion der glatten Muskulatur hat, aber eine durch Viren hervorgerufene Entzündung der Lunge bei vorhandenem Asthma bronchiale vermittelt.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and bronchial asthma are among the most common diseases of the lung. Although the pathogenesis is different, chronic inflammation of the lung leads to a loss of lung function in both diseases. The main cause of COPD is cigarette smoke. In addition, COPD is associated with an altered microbiome of the lung, so that even after giving up smoking, infections with gram-negative bacteria such as nontypeable Haemophilus influenzae (NTHi) contribute significantly to chronic inflammation of the lung in COPD patients. Bacterial and viral infections trigger exacerbations, which are characterized by acute deterioration of the condition. In bronchial asthma viral infections frequently lead to an increase of inflammation of the airways and worsening of the symptoms. The aim of this work was to investigate the role of the epithelial cytokine IL-17C and its specific receptor IL-17RE in COPD and bronchial asthma. The interleukins IL-17A, IL-17C and IL-17E were detected in spontaneous sputum of COPD patients during AECOPD. Only concentrations of IL-17C were associated with disease severity. The function of IL-17C in a murine model of NTHi-induced pulmonary inflammation was further investigated. As seen in common LPS/elastase-dependent COPD models, four-week exposure to inactivated NTHi led to neutrophilic inflammation and lung damage. Experiments with IL-17C-deficient animals showed that IL-17C mediates acute and chronic NTHi-induced neutrophilic inflammation of the lung. This was accompanied by reduced concentrations of the cytokine G-CSF. G-CSF decisively contributes to the release and recruitment of neutrophils from bone marrow and increases longevity of neutrophils in inflamed tissues. In addition, NTHi-induced lung damage which was characterized by an increase in mean chord length (MCL) was significantly reduced in IL-17C-deficient mice compared to WT mice. However, no impact for IL-17C could be detected in smoke-induced lung inflammation. These results suggest that IL-17C mediates bacterial-induced pulmonary inflammation in COPD, even though it appears to have no function in smoke-induced inflammation. Preclinical studies have shown that IL-17A and IL-17RA mediate the development of respiratory allergic inflammation and airway hyperresponsiveness (AHR) by recruiting inflammatory cells and inducing smooth muscle contraction. Since IL-17C has been shown to require a receptor complex of IL-17RA and IL-17RE to activate target cells, this work examined whether the specific IL-17C receptor IL-17RE has a function in the OVA-induced experimental asthma model. Experiments with IL-17RE-deficient animals showed that IL-17RE is not required for the development of OVA-induced allergic inflammation of the lung and AHR. During replication of respiratory viruses that cause exacerbations in asthma, double-stranded RNA (dsRNA) is produced as an intermediate product that is recognized by the immune system via pattern recognition receptors such as Toll-like receptor (TLR) -3. Several studies have also shown that the synthetic analogue of double-stranded RNA polyinosinic-polycytidylic acid (pIC) and respiratory viruses induce the expression of IL-17C in the respiratory epithelium. The intranasal application of pIC in mouse experiments triggered an exacerbation of experimental allergic asthma. Ablation of IL-17RE did not affect pIC-induced inflammation of the lung in the absence of allergic lung inflammation, whereas treatment of mice with pIC showed an exacerbated pulmonary inflammation in mice suffering from experimental asthma in an IL-17RE-dependent manner. The pulmonary concentrations of inflammatory cytokines, the number of neutrophil granulocytes in the BAL fluids and the number of Ly6B+ cells in the lung parenchyma were reduced in IL-17RE-deficient mice. In addition, the deficiency for IL-17RE led to a partial reduction of AHR in pIC-treated mice. Thus, the results suggest that IL-17RE appears to mediate lung inflammation caused by viral infections in the presence of bronchial asthma but does not directly influence smooth muscle contraction.