Untersuchungen zur Synthese von Macyranon A : Pd-katalysierte allylische Alkylierung von o-Hydroxyphenylketonen

Abstract

Der erste Teil dieser Doktorarbeit thematisiert die Totalsynthese des Naturstoffs Macyranon A, welcher aus dem Myxobakterium Cystobacter fuscus MCy9118 isoliert wurde und zu der Klasse der Proteasominhibitoren gehört. Der Naturstoff zeigt eine hohe inhibierende Wirkung gegenüber dem 20S Proteasom der Hefe und besitzt eine besondere α',β'-Epoxyketon-Einheit, welche eine entscheidende Rolle für die biologischen Aktivität des Naturstoffs spielt. Im Zuge dieser Arbeit konnte die Synthese des geschützten Tetrapeptids sowie der Aufbau der α',β'-Epoxyketon-Einheit via Epoxidierung mittels DMDO und anschließender DMP-Oxidation realisiert und Untersuchungen zur Spaltung der verwendeten Schutzgruppen unternommen werden. Der zweiten Teil dieser Doktorarbeit beschäftigt sich mit der Palladium-vermittelten allylische Alkylierung, welche eine hervorragende Möglichkeit der Modifizierung von Molekülen zur Bildung komplexerer Strukturen bietet. Die Reaktion zeichnet sich u. a. durch die Bildung neuer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen und beeindruckenden Enantioselektivitäten aus. Mit dem Einsatz von o Hydroxyphenylketonen konnte ein neuer Vertreter der nicht-stabilisierten Nucleophile etabliert, deren Substratspektrum analysiert und Erkenntnisse zur Regioselektivität der Reaktion gewonnen werden.

The first part of this work aims to develop a synthetic approach of Macyranon A, which was isolated from the myxobacterium Cystobacter fuscus MCy9118 and belongs of the class of proteasom inhibitors. The natural substance shows a high inhibitory effect against the 20S-proteasome of yeast and has a special α',β'-epoxyketone unit, which plays a decisive role in the biologicyl activity of the natural substance. In the course of this work, the synthesis of the protected tetrapeptide and the subsequent assembly of the α',β'-epoxyketone unit via epoxidation by DMDO and subsequent DMP-oxidation could be realized and investigations on the cleavage of the protective groups used could be undertaken. The second part of this work deals with the palladium-mediated allylic alkylation, which offers an excellent possibility to modify molecules to form more complex structures. The reaction is characterized, inter alia, by the formation of carbon-carbon-bonds and impressive enantioselectivities. With the use of o hydroxyphenylketones, a new typ of non-stabilized nucleophiles could be established, their substrate spectrum could be analyzed and insights into the regioselectivity of the reaction were gained.